A cura del Gruppo di Studio Giovani della SIIA. 

Iperuricemia ed eventi cardiovascolari

A dimostrazione dell’importanza che sta rivestendo negli ultimi anni il dosaggio dell’acido urico nel campo della prevenzione cardiovascolare, oltre alla mole di dati pubblicati relativi alle sue relazioni con gli eventi cardiovascolari, vi è anche il riconoscimento da parte delle linee guida ESH-ESC 2018 con il suo inserimento tra gli esami di screening da eseguire nel paziente iperteso [1].
In particolare l’acido urico è stata associazione con la mortalità per tutte le cause, la mortalità cardiovascolare ma anche con i singoli eventi cardiovascolari in particolare infarto miocardico, stroke e scompenso cardiaco [2-6].

Quali possano essere i meccanismi alla base della relazione tra acido urico ed eventi cardiovascolari non è ancora definitivamente chiaro ed essi agiscono sicuramente a molteplici livelli.

  • Incremento dello stress ossidativo: le due reazioni finali che determinano la conversione dell’ipoxantina in xantina e da qui ad acido urico sono determinate dall’enzima xantina ossidasi [7].
  • Sviluppo di ipertensione arteriosa: alcuni studi longitudinali hanno permesso di evidenziare anche come l’urato sia relato allo sviluppo futuro di ipertensione [8].
  • Sviluppo di Sindrome Metabolica (SM): molti sono gli studi che hanno indagato le relazioni tra acido urico e sindrome metabolica o le sue singole componenti e particolarmente con il Diabete Mellito (DM). La maggior parte degli studi pubblicati sono concordi nel trovare una relazione che dovrebbe passare attraverso l’insulino-resistenza in grado di spiegare l’associazione sia con il DM che con la SM [9].
  • Danneggiamento renale: l’acido urico è in grado di determinare danno d’organo renale sia per formazione di cristalli che si depositano a livello dei tubuli renali ma anche deetrminando arteriopatia dell’arteriola afferente ed iperplasia ed ipertrofia della tonaca muscolare [10]. Questa relazione è però bidirezionale in quanto la riduzione della filtrazione glomerulare conseguente determina riduzione dell’escrezione renale di acido urico.
  • Sviluppo di danno d’organo cardiaco e vascolare: in particolare esso è stato associato a sviluppo di danno d’organo carotideo, aortico (rigidità aortica) e cardiaco [11].

Lo studio URRAH

In questo contesto il gruppo di studio sull’acido urico della nostra società ha deciso di iniziare uno specifico lavoro che è stato chiamato Uric Acid Right for Heart Health (URRAH). Scopo principale di questo studio è quello di valutare il cut-off adeguato per gli eventi cardiovascolari dell’acido urico [12].

Infatti il cut-off utilizzato per la definizione dell’iperuricemia non è univoco nelle differenti pubblicazioni e la definizione più utilizzata prevede un acido urico > 7 mg/dL negli uomini e > 6 mg/dL nelle donne. Questo cut-off è principalmente basato sul limite di precipitazione dell’acido urico ed è verosimile che il danno cardiovascolare inizi da livelli molto più bassi. Lo studio URRAH è rappresentato da una grande raccolta di dati provenienti da 13 centri sparsi per tutta l’italia e che già disponevano dei valori di acido urico, pressori, della fenotipizzazione cardiovascolare e dei successivi eventi cardiovascolari. L’unione di questi dati ha permesso di creare un grande database contenente 23.475 soggetti con un follow-up medio di 122.3 ± 66.9 mesi. Il valore mediano di acido urico si è dimostrato ben al di sotto dei limiti attualmente usati (4.9 mg/dL).

Primi risultati

Da questo grande database sono già state pubblicate due analisi su riviste decisamente importanti (Hypertension e Journal of Hypertension) la prima relativa all’individuazione del cut-off per la mortalità per tutte le cause e per quella cardiovascolare [13] e la seconda per la mortalità da infarto miocardico [14]. Per la mortalità per tutte le cause è stato individuato un cut-off di 4.7 mg/dL come valore discriminante mentre per la mortalità cardiovascolare il cut-off migliore era di 5.6 mg/dL. In entrambi i casi l’aggiunta dell’acido urico agli score di rischio cardiovascolare determinava un incremento significativo dell’area sotto la curva con una riclassificazione del 33 e del 40% dei soggetti rispettivamente. Questo conferma l’importante ruolo dell’acido urico come determinante di mortalità cardiovascolare e per tutte le cause ma conferma anche la sua utilità in quanto potente fattore riclassificativo dei nostri pazienti. Per quanto riguarda l’analisi specifica relativa all’infarto miocardico sono stati riscontrati valori abbastanza simili. In particolare in questo caso è stata effettuata un’analisi in base al genere individuando un cut-off di 5.26 mg/dL per le donne e 5.49 mg/dL per gli uomini che corrispondeva a 5.7 mg/dL per la popolazione complessiva. Mentre nella popolazione complessiva e nel genere femminile il valore prognostico di tale cut-off restava significativo anche alle analisi multivariate esso si perdeva per il genere maschile. E’ dunque necessario fare qui una piccola parentesi sul ruolo del genere nella relazione tra acido urico ed eventi cardiovascolari. Prima di tutto è stata rilevata una differenza nella prevalenza dell’iperuricemia tra i soggetti di sesso maschile e quelli di sesso femminile con una maggior prevalenza nei primi in alcuni studi e l’opposto in altri. In una popolazione di 8000 pazienti ipertesi proveniente dall’Europa dell’est [15] la prevalenza è risultata essere del 28% nelle femmine e del 23.5% nei maschi. Anche in uno studio italiano [11] questa differenza era a favore del sesso femminile (15.2% vs 12.8) con rilievo opposto nei Giapponesi (5.3 vs 31.9%) [16]. Le differenze tra genere possono avere molte spiegazioni. Sembrerebbe che l’acido urico sia maggiormente relato ai classici fattori di rischio cardiovascolare (ed in particolare ad insuline-resistenza, diabete, ipertensione e SM) nel sesso femminile [17] e questo potrebbe dunque determinare un più spiccato incremento del rischio. Inoltre esistono differenze nella regolazione dei geni implicati nel metabolismo dell’acido urico tra maschi e femmine [18]. Infine è stato anche riportato un effetto protettivo ormonale, fino all’età della menopausa, nel sesso femminile [19].

Prospettive future

Oltre a quanto già pubblicato sono attualmente in corso il completamento delle analisi relative al cut-off di acido urico per eventi cerebro-vascolari e per lo scompenso cardiaco. Inoltre in parallelo si stanno eseguendo analisi in merito alla relazione tra acido urico e danno d’organo cardiovascolare cardiaco, carotideo e renale. Infine questo grande database sarà una grande occasione per chiarire anche il ruolo prognostico dell’iperuricemia determinata dai diuretici. Infatti molti sono convinti che l’iperuricemia da ipersecrezione sia maggiormente “benigna” in senso prognostico rispetto a quella da iperproduzione ma ad oggi nessuno studio è stato pubblicato ancora su questo importante argomento.

Fonti:
[1] Williams B, Mancia G, Spiering W et al. 2018 esc/esh guidelines for the management of arterial hypertension. European heart journal. 2018;39:3021-3104.
[2] J. Fang, M.H. Alderman. Serum uric acid and cardiovascular mortality the NHANES I epidemiologic follow-up study, 1971-1992. National Health and nutrition examination survey, JAMA 283 (2000) 2404–2410.
[3] C. Meisinger, W. Koenig, J. Baumert, A. Doring. Uric acid levels are associated with all cause and cardiovascular disease mortality independent of systemic inflammation in men from the general population: the MONICA/KORA cohort study. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2008: 28: 1186–1192.
[4] L.K. Niskanen, D.E. Laaksonen, K. Nyyssonen, G. Alfthan, H.M. Lakka, T.A. Lakka, et al. Uric acid level as a risk factor for cardiovascular and all-cause mortality in middle-aged men: a prospective cohort study. Arch. Intern. Med. 2004; 164: 1546–1551.
[5,6] M.J. Bos, P.J. Koudstaal, A. Hofman, J.C. Witteman, M.M. Breteler. Uric acid is a risk factor for myocardial infarction and stroke: the Rotterdam study. Stroke 2006; 37: 1503–1507.
[7] Glantzounis GK, Tsimoyiannis EC, Kappas AM, Galaris DA. Uric acid and oxidative stress. Curr Pharm Des. 2005;11(32):4145-51.
[8] Bombelli M, Ronchi I, Volpe M, Facchetti R, Carugo S, Dell’oro R, Cuspidi C, Grassi G, Mancia G. Prognostic value of serum uric acid: new-onset in and out-of-office hypertension and long-term mortality. J Hypertens. 2014;32(6):1237-44.
[9] Chen JH, Hsieh CH, Liu JS, Chuang TJ, Chang HW, Huang CL,et al. Thepower of serum uric acid in predicting metabolic syndrome diminisheswith age in an elderly Chinese population. J Nutr Health Aging 2016;20:912–917.17.
[10] Mazzali M, Kanellis J, Han L, Feng L, Xia YY, Chen Q, Kang DH, Gordon KL, Watanabe S, Nakagawa T, Lan HY, Johnson RJ. Hyperuricemia induces a primary renal arteriolopathy in rats by a blood pressure-independent mechanism. Am J Physiol 2002; 282:F991-F997.
[11] Maloberti A, Maggioni S, Occhi L, Triglione N, Panzeri F, Nava S et al. Sex-related relationships between uric acid and target organ damage in hypertension. J Clin Hypertens (Greenwich). 2018; 20: 193-200.
[12] Desideri G, Virdis A, Casiglia E, Borghi C. Working Group on Uric Acid and Cardiovascular Risk of the Italian Society of Hypertension. Exploration into Uric and Cardiovascular Disease: Uric Acid Right for heArt Health (URRAH) Project, A Study Protocol for a Retrospective Observational Study. High Blood Press Cardiovasc Prev. 2018;25(2):197-202.
[13] Virdis A et al. Identification of the uric acid thresholds predicting an increased total and cardiovascular mortality over 20 years. Hypertension 2019; doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.119.13643.
[14] Casiglia E. et al. Serum uric acid and fatalmyocardial infarction: detection of prognostic cut-off values:The URRAH (Uric Acid Right forHeartHealth) study. J of Hypertension 2019; doi: 10.1097/HJH.0000000000002287
[15] Redon P, Maloberti A, Facchetti R, Redon J, Lurbe E, Bombelli M, Mancia G, Grassi G. Gender-related differences in serum uric acid in treated hypertensive patients from central and east European countries: findings from the Blood Pressure control rate and CArdiovascular Risk profilE study. J Hypertens. 2019 Feb;37(2):380-388.
[16] Yamamoto Y, Matsubara K, Igawa G, Kaetsu Y, Sugihara S, Matsuura T et al. Status of uric acid management in hypertensive subjects. Hypertens Res. 2007; 30: 549-54.
[17] Chen YY, Kao TW, Yang HF, Chou CW, Wu CJ, Lai CH et al. The association of uric acid with the risk of metabolic syndrome, arterial hypertension or diabetes in young subjects– An observational study. Clin Chim Acta. 2018; 478: 68-73. 
[18] Kolz M, Johnson T, Sanna S, Teumer A, Vitart V, Perola M et al. Meta-analysis of 28141 individuals identifies common variants within five new loci that influence uric acid concentrations. PLoS Genet 2009; 5:e1000504.