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A cura di Enzo Grasso e Alessandro Maloberti, Ospedale Niguarda, Ca’ Grande, Milano

L’infezione da SARS-CoV-2 (o COVID-19) determina una malattia a prevalente interessamento respiratorio causata da un nuovo ceppo di coronavirus apparso nella provincia cinese dell’Hubei e diffusosi rapidamente nel mondo, tanto da qualificarsi come la sesta emergenza sanitaria pubblica di interesse internazionale secondo l’OMS. È ormai noto come l’infezione da SARS-CoV-2 non causi solo polmonite virale ma abbia bensì importanti ripercussioni sul sistema cardiovascolare; sia i pazienti con i classici fattori di rischio cardiovascolare (diabete mellito, ipertensione arteriosa, obesità, età avanzata) che i pazienti con malattia cardiovascolare accertata costituiscono una popolazione vulnerabile in termini di maggiore morbilità e mortalità in corso di infezione da SARS-CoV-2. Le complicanze cardiovascolari dell’infezione da nuovo coronavirus includono la sindrome coronarica acuta, la tromboembolia polmonare, la miocardite e i potenziali effetti aritmici del trattamento medico.

Meccanismi biochimici alla base del danno cardio-vascolare
È ormai concezione comune che il danno polmonare e l’insufficienza respiratoria a esso conseguente siano il risultato dell’attivazione a livello locoregionale e sistemico di meccanismi fisiologici che, attraverso mediatori come l’interleuchina-6, l’interleuchina-7, l’interleuchina-17 e il TNF-alfa, innescano un’iper-attivazione deleteria di risposte fisiologicamente virtuose (l’attivazione del sistema adrenergico e dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene, l’innesco della cascata emocoagulativa-fibrinolitica, la variazione del profilodelleproteineplasmatiche). I mediatori dell’infiammazione prodotti dal fegato, dalle cellule endoteliali e dagli effettori della risposta immunitaria sono i responsabili dei processi di iniziazione, amplificazione e termine del processo flogistico. Essi rappresentano un importante elemento di cross-talk fra diverse cascate enzimatiche (il sistema della coagulazione, la cascata del complemento, il sistema chinina-callicreina) il cui denominatore comune è l’attivazione per proteolisi sequenziale limitata degli elementi che le compongono: un sistema piramidale formidabile in cui un fattore attivato a monte alimenta il segnale a valle innescando un meccanismo di autoamplificazione e quindi di spegnimento.

Proprio l’Il-6 è un mediatore chiave nelle risposte disfunzionali immuno-infiammatorie nei pazienti ipertesi: è stato dimostrato come i linfociti CD4+ e CD8+ di soggetti ipertesi mostrino una maggiore tendenza a produrre citochine proinfiammatorie, suggerendo che in questi pazienti l’ipertensione arteriosa sia il marker di un fenotipo di immunosenescenza meno efficace a combattere le infezioni virali ma più propenso a innescare meccanismi patofisiologicamente disfunzionali. L’attivazione dell’infiammazione a livello sistemico, e quindi lo spostamento in senso protrombotico della bilancia emoguagulativa-fibrinolitica, è il primo importante link fra l’infezione da nuovo coronavirus e patologie come la tromboembolia polmonare e la sindrome coronarica acuta.

Il secondo link riguarda il ruolo della proteina spike del SARS-CoV-2 che permette l’ingresso nelle cellule bersaglio attraverso il legame alla proteina di membrana ACE2 (enzima di conversione dell’angiotensina2)  e al corecettore TMPRSS2: l’efficienza di tale legame è un determinante fondamentale della trasmissione  e stabilisce l’associazione tra la COVID-19 e il sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA). L’ACE2, da non confondere con l’ACE (che ha come substrato preferenziale l’AgI), è espresso nel polmone e in molti altri tessuti tra cui il cervello, i reni, il tratto gastrointestinale e il tessuto adiposo. Come è noto, il SRAA è coinvolto nella regolazione della pressione arteriosa nel breve termine, attraverso l’incremento delle resistenze periferiche totali mediato dall’angiotensina II (AgII), e nel lungo termine, attraverso la riduzione della funzione escretoria renale che fa spostare verso destra la curva pressione renale-natriuresi. Il SRAA è correlato alla comparsa di malattia cardiovascolare attraverso diversi meccanismi; fra questi si ricordano lo stimolo alla migrazione e alla prolifezione delle cellule muscolari lisce e la produzione di matrice extracellulare, l’aumento dell’espressione di proteine di adesione e lo stimolo alla produzione di citochine proinfiammatorie coinvolte nella chemiotassi degli effettori della risposta immunitaria. Come tutti i sistemi che governano l’omeostasi, anche il sistema renina-angiotensina-aldosterone può essere esemplificato in un modello di regolazione-controregolazione in cui l’innesco di una specifica cascata produce una risposta volta all’autoregolazione e al contenimento della stessa. 

Gli effetti dell’angiotensina II sono mediati dal legame con due recettori specifici: il recettore dell’angiotensina II tipo 1 (AT1R) e il recettore dell’angiotensina II tipo 2 (AT2R); la maggior parte delle sue azioni, inclusi gli effetti classici della vasocostrizione, la stimolazione del rilascio di aldosterone e un aumento del riassorbimento tubulare renale del sodio, così come molti effetti deleteri quali la fibrosi e l’infiammazione, sono mediati dall’AT1R. Al contrario, l’attivazione delle vie di trasduzione del segnale che sottendono al recettore AT2R e al recettore Mas generalmente contrastano le azioni classiche dell’AgII mediate dalla via del AT1R, producendo vasodilatazione e natriuresi, configurandosi come un sistema di controregolazione protettivo.  L’enzima ACE2 regola i livelli di AgII convertendola ad AT(1-7), molecola che lega i recettori Mas esercitando attività vasodilatatrice e antiproliferativa. In modelli animali di ARDS (sindrome da  distress respiratorio acuto), l’attivazione dell’asse Ang II – AT1R è correlata alla gravità del danno polmonare, mentre l’aumento di ACE2 / AT(1-7) / e l’attivazione del pathway del recettore Mas ne contrastano gli effetti deleteri. La conoscenza dei meccanismi patofisiologici che sottendono allo sviluppo del danno polmonare e sistemico in corso di infezione da SARS-CoV-2 è il presupposto necessario per la gestione terapeutica della malattia e lo sviluppo di un trattamento efficace, sia con effetto antivirale diretto che immunomodulante.

SARS-CoV-2 e bloccanti del sistema renina-angiotensina-aldosterone: dalla ricerca di base agli studi clinici
Il trattamento con ACE-inibitori o sartani induce modificazioni complesse e in parte non note nell’omeostasi del sistema renina-angiotensina-aldosterone. Diversi studi hanno suggerito la possibilità della sovraespressione di ACE2 mediata dalla via di ADAM-17 durante il trattamento con ACE-inibitori o sartani.  La metalloproteinasi ADAM-17 è responsabile del clivaggio di ACE2 che risulta in una forma solubile dell’enzima che viene eliminata con le urine e non è pertanto più disponibile al legame con l’antirecettore virale; l’espressione di ADAM-17 è a sua volta regolata positivamente dall’attivazione di vie di trasduzione del segnale che sottendono all’AT1R. Alcuni autori hanno ipotizzato che i bloccanti del SRAA possano potenziare l’infettività del SARS-CoV-2 attraverso la sovraespressione di ACE2 nella sua forma insolubile (di membrana) mediata dall’inibizione del segnale dell’AT1R cui conseguirebbe la riduzione dell’attività di ADAM-17. Secondo questa ipotesi, i pazienti che assumono ACE-inibitori o sartani sarebbero più soggetti a contrarre la malattia e presenterebbero potenzialmente un outcome peggiore. La relazione fra l’ipertensione arteriosa, il RAAS e l’infezione da nuovo coronavirus è stata ben analizzata in una recente revisione della letteratura della Società Europea di Ipertensione. Da un punto di vista strettamente fisiopatologico, gli studi di ricerca di base in cui è stata dimostrata la sovraespressione di ACE2 dopo terapia con ACE-inibitori o sartani si basano principalmente su modelli murini e presentano delle limitazioni metodologiche correlate alla difficoltà nel quantificare l’espressione dell’ACE2 di membrana e dall’utilizzo surrogato del dosaggio dell’ACE-2 solubile nelle urine, prodotto del clivaggio operato dalla metalloproteinasi ADAM-17. Le perturbazioni indotte nel RAAS dall’utilizzo di ACE-inibitori o sartani possono inoltre essere differenti in relazione alla classe di farmaci (con evidenze più consistenti riguardo i sartani rispetto agli ACE-inibitori) e alla singola molecola, nonché rispetto al modello fisiopatologico proposto nei singoli studi (es. normotensione vs ipertensione).  Infine, la sovraespressione di ACE-2 nel tessuto polmonare, in particolare umano, non è mai stata dimostrata.

Pur ammettendo che la terapia con ACE-inibitori o sartani comporti una maggiore espressione dell’ACE2 di membrana nell’uomo e che ciò si traduca in un aumento della probabilità di contrarre la malattia, non va dimenticato che l’incremento dei livelli di AT(1-7) secondario a una maggiore attività di ACE2, molecola a prevalente azione anti-ossidante e anti-fibrotica, potrebbe proteggere dal danno polmonare in corso di COVID-19.

A rispondere all’urgenza di studi osservazionali su grandi numeri che dirimano la questione, uno studio multicentrico disegnato dalla nostra Società (in corso di revisione presso una rivista internazionale) ha analizzato i dati di 1591 pazienti ricoverati per  COVID-19 in 26 ospedali italiani. In questa coorte di malati, la prevalenza dell’ipertensione tra i pazienti COVID-19 è paragonabile a quanto previsto sulla base dei dati registrati nella popolazione generale durante la Giornata mondiale dell’ipertensione in Italia dal 2010 al 2018. La maggiore prevalenza dell’ipertensione nei non-sopravvissuti rispetto ai sopravvissuti è da interpretare in relazione  alla maggiore prevalenza dell’ipertensione arteriosa nei soggetti anziani, più suscettibili a sviluppare le complicanze correlate all’infezione da nuovo coronavirus e quindi a exitus. Non sorprendentemente, in questo lavoro gli ACE-inibitori, i diuretici e i beta-bloccanti sono utilizzati più frequentemente nei non sopravvissuti rispetto ai sopravvissuti ma alle analisi multivariate la mortalità si correla all’età e alla presenza di comorbilità e non ai farmaci agenti sul RAS.

Simili risultati sono stati ottenuti nel lavoro di Mancia et al. recentemente pubblicato sul New England Journal of Medicine. In tale studio caso-controllo svolto su  6272 pazienti affetti da COVID-19 e 30759 controlli si evidenziava come, all’analisi multivariata, il rischio di contrarre la malattia non si correla con l’utilizzo di ACE-inibitori o sartani, sebbene come previsto l’utilizzo di tali farmaci sia più comune nei pazienti affetti da coronavirus rispetto ai controlli.

In conclusione le evidenze attuali, cliniche e di ricerca di base, non supportano la sospensione di ACE-inibitori o sartani nei pazienti affetti o a rischio di contrarre SARS-CoV-2 anzi, verosimilmente, tale sospensione potrebbe comportare un rischio di  aumento di morbilità e mortalità correlato all’interruzione di farmaci potenzialmente salvavita.

Fonti:
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