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A cura del Gruppo di Studio Giovani della SIIA

Quanto l’epidemia da SARS-CoV-2 (e la relativa malattia o COVID-19) abbia “colpito duro” nei mesi scorsi è un dato epidemiologico evidente. Dopo il primo mese durante il quale abbiamo dovuto stravolgere le nostre abituali attività lavorative mediche per occuparci solo di questa malattia, ognuno di noi ha cercato di portare le sue conoscenze specialistiche all’interno di questa nuova epidemia.

Abbiamo così capito che COVID-19 non era solo un tipo nuovo di Acute Respiratory Distress Syndome ma bensì una patologia fondamentalmente sistemica nella quale l’importante attivazione infiammatoria e l’ipercoagulabilità giocavano un ruolo che andava ben oltre il semplice interessamento polmonare fino a interessare tutti gli organi e apparati.

Abbiamo evidenziato fin dall’inizio che sia i pazienti con i classici fattori di rischio cardiovascolare (diabete mellito, ipertensione arteriosa, obesità, età avanzata) che i pazienti con malattia cardiovascolare pregressa costituiscono una popolazione vulnerabile in termini di maggiore morbilità e mortalità in corso di infezione da SARS-CoV-2. Anche la nostra società si è occupata di questo punto unendo dati proveniente da molti dei nostri centri per rispondere all’urgenza di studi osservazionali su grandi numeri che dirimano la questione. Lo studio, pubblicato su Hypertension [1] ad agosto, ha analizzato i dati dei primi 1591 pazienti consecutivi ricoverati per COVID-19 in 26 ospedali italiani. In questa coorte di malati, la prevalenza dell’ipertensione tra i pazienti COVID-19 è paragonabile a quanto previsto sulla base dei dati registrati nella popolazione generale durante la Giornata mondiale dell’ipertensione in Italia. La maggiore prevalenza dell’ipertensione nei non-sopravvissuti rispetto ai sopravvissuti è da interpretare in relazione alla maggiore prevalenza dell’ipertensione arteriosa nei soggetti anziani, più suscettibili a sviluppare le complicanze correlate all’infezione da nuovo coronavirus e quindi ad andare incontro a morte. Non sorprendentemente, in questo lavoro gli ACE-inibitori, i diuretici ed i beta-bloccanti sono utilizzati più frequentemente nei non sopravvissuti rispetto ai sopravvissuti ma alle analisi multivariate la mortalità si correla all’età e alla presenza di comorbilità e non ai farmaci agenti sul RAS. Proprio a questo riguardo i dati raccolti dai ricercatori della SIIA hanno rappresentato una prima risposta alla questione dell’eventuale peggiore outcome nei pazienti in terapia con ACE-I/sartani, definendo un risultato negativo che è stato poi confermato da molte altre successive evidenze [2, 3].

Per una trattazione più completa dei meccanismi molecolari alla base di questa ipotesi rimandiamo alla precedente news specifica sull’argomento. In breve però ricordiamo come fosse stata avanzata l’ipotesi che la sovraespressione di ACE2 recettori a livello polmonare durante il trattamento con ACE-inibitori o sartani potesse favorire l’infezione ed aggravarne il decorso. Era pertanto scattato un allarme contro l’uso di queste classi di farmaci che ha portato inizialmente anche alla loro sospensione.

Oltre alla identificazione dei pazienti più vulnerabili e del ruolo del sistema renina-angiotensina-aldosterone nel corso di COVID-19, ci siamo accorti di come i fenomeni ischemici a carico di cuore ed encefalo fossero decisamente più frequenti [4-7] cosi come il tromboembolismo venoso e l’embolia polmonare [8, 9].

COVID-19 e cuore

Molti studi pubblicati recentemente evidenziano come in circa il 20-25% dei pazienti ospedalizzati con forme severe di COVID-19 si evidenzi un danno miocardico acuto come dimostrato da un incremento degli enzimi di miocardionecrosi [10, 11, 12].

Maggiore era il livello enzimatico (in particolar modo della troponina) raggiunto e maggiore era la mortalità dei pazienti per quanto questo incremento non sempre corrispondesse all’evenienza di sindromi coronariche acute quanto più frequentemente a un quadro di myocardial injury nell’ambito della patologia acuta sistemica.

A tale elevazione possono infatti corrispondere molte forme diverse:

– Instabilizzazione e rottura di placca con trombosi coronarica.
– Mismatch tra domande e offerta di ossigeno.
– Quadri di coagulazione intravascolare disseminata.
– Myocardial injury nell’ambito dell’importante infiammazione sistemica.
– Miocarditi e cardiomiopatia indotta dallo stress catecolaminergico.

La coagulopatia da SARS-CoV-2 è multifattoriale con un possible danno diretto all’endotelio vascolare mediato dal virus, il rilascio di citochine e chemochine proinfiammatorie dall’endotelio, l’immobilizzazione prolungata e l’ipossia che stimola la trombosi attraverso vasocostrizione e incremento della viscosità ematica [13, 14].

COVID-19 e vasi

In quest’ambito invece le ricerche pubblicate sono ancora relativamente scarse. Se siamo infatti certi che l’infiammazione cronica sia un meccanismo implicato nella rottura delle fibre di elastina a livello vascolare e nella disfunzione endoteliale con successiva evoluzione verso un precoce invecchiamento vascolare , con aumento della rigidità arteriosa,  [15, 16] ancora non sappiamo quali potrebbero essere i danni a lungo termine di una tempesta citochinica quale quella che si osserva nelle forme severe di COVID.

È infatti ormai concezione comune che il danno polmonare e l’insufficienza respiratoria conseguenti all’infezione siano il risultato dell’attivazione a livello locoregionale e sistemico di meccanismi fisiologici che, attraverso mediatori come l’interleuchina-6, -7, e -17 e il TNF-alfa, innescano un’iper-attivazione di risposte fisiologicamente virtuose (l’attivazione del sistema adrenergico e dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene, l’innesco della cascata emocoagulativa-fibrinolitica, la variazione del profilo delle proteine plasmatiche) che tuttavia svolgono un azione deleteria a carico della parete vascolare. I mediatori dell’infiammazione prodotti dal fegato, dalle cellule endoteliali e dagli effettori della risposta immunitaria sono i responsabili dei processi di inizio, amplificazione e termine del processo flogistico. Essi rappresentano un importante elemento di cross-talk fra diverse cascate enzimatiche (il sistema della coagulazione, la cascata del complemento, il sistema chinina-callicreina) il cui denominatore comune è l’attivazione per proteolisi sequenziale limitata degli elementi che le compongono: un sistema piramidale formidabile in cui un fattore attivato a monte alimenta il segnale a valle innescando un meccanismo di autoamplificazione e quindi di spegnimento.

Per rispondere alla domanda sulle sequele vascolari a lungo termine dell’esposizione a lungo termine di un infiammazione così importante (per quanto di durata relativamente breve a quella che consideriamo invece l’infiammazione cronica) è nato un network europeo guidato dal gruppo francese del Professor Pierre Boutouyrie e Rosa Maria Bruno e dalla Artery Society per lo studio funzionale e strutturale arterioso dei pazienti infettati da SARS-Cov-2 (CARTESIAN – Covid-19 effects on ARTErial StIffness and vascular AgiNg). La Società Italiana Ipertensione Arteriosa è stata coinvolta con la partecipazione di molti centri, noti per la loro esperienza nell’ambito della valutazione delle alterazioni funzionali e strutturali dei vasi arteriosi. Lo studio prevede la raccolta di dati relativi alla misura della Pulse Wave Velocity carotido-femorale (ma anche della funzione endoteliale, mediante Flow Mediated Dilation e della rigidità regionale carotidea) a 3-6 mesi e 9-12 mesi dall’infezione, ed è coordinato a livello nazionale dal centro di Brescia..

Questo studio ci permetterà sicuramente di valutare le complicanze vascolari lungo termine conseguenti all’infezione da SARS-CoV-2.

Bibliografia:
[1] Iaccarino G, Grassi G, Borghi C, Ferri C, Salvetti M, Volpe M; SARS-RAS Investigators. Age and Multimorbidity Predict Death Among COVID-19 Patients: Results of the SARS-RAS Study of the Italian Society of Hypertension. Hypertension. 2020 Aug;76(2):366-372.
[2] Mancia G, Rea F, Ludergnani M, Apolone G, Corrao G. Renin-Angiotensin-Aldosterone System Blockers and the Risk of Covid-19. N Engl J Med. 2020 Jun 18;382(25):2431-2440.
[3] Danser AHJ, Epstein M, Batlle D. Renin-Angiotensin System Blockers and the COVID-19 Pandemic: At Present There Is No Evidence to Abandon Renin-Angiotensin System Blockers. Hypertension. 2020 Jun;75(6):1382-1385.
[4] Valencia-Enciso N, Ortiz-Pereira M, Zafra-Sierra MP, Espinel-Gómez L, Bayona H. Time of Stroke Onset in Coronavirus Disease 2019 Patients Around the Globe: A Systematic Review and Analysis. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2020 Sep 18;29(12):105325.
[5] Grewal P, Pinna P, Hall JP, Dafer RM, Tavarez T, Pellack DR, Garg R, Osteraas ND, Vargas A, John S, Da Silva I, Conners JJ. Acute Ischemic Stroke and COVID-19: Experience From a Comprehensive Stroke Center in Midwest US. Front Neurol. 2020 Aug 20;11:910.
[6] Kirresh A, Coghlan G, Candilio L. COVID-19 infection and high intracoronary thrombus burden. Cardiovasc Revasc Med. 2020 Jul 30:S1553-8389(20)30459-0.
[7] Choudhary R, Kaushik A, Sharma JB. COVID-19 pandemic and stent thrombosis in a post percutaneous coronary intervention patient-a case report highlighting the selection of P2Y12 inhibitor. Cardiovasc Diagn Ther. 2020 Aug;10(4):898-901.
[8] Goette A, Patscheke M, Henschke F, Hammwöhner M. COVID-19-Induced Cytokine Release Syndrome Associated with Pulmonary Vein Thromboses, Atrial Cardiomyopathy, and Arterial Intima Inflammation. TH Open. 2020 Sep 26;4(3):e271-e279.
[9] Benito N, Filella D, Mateo J, Fortuna AM, Gutierrez-Alliende JE, Hernandez N, Gimenez AM, Pomar V, Castellvi I, Corominas H, Casademont J, Domingo P. Pulmonary Thrombosis or Embolism in a Large Cohort of Hospitalized Patients With Covid-19. Front Med (Lausanne). 2020 Aug 25;7:557.
[10] Wang D, Hu B, Hu C, et al. Clinical Characteristics of 138 Hospitalized Patients With 2019 Novel Coronavirus–Infected Pneumonia in Wuhan, China. JAMA. 2020;323(11):1061–1069.
[11] Leigh D. Plant, Dazhi Xiong, Jesus Romero, Hui Dai, Steve A.N. Goldstein. Hypoxia Produces Pro-arrhythmic Late Sodium Current in Cardiac Myocytes by SUMOylation of NaV1.5 Channels. Cell Reports, 2020; 30 (7): 2225
[12] Stefanini GG, Montorfano M, Trabattoni D, Andreini D, Ferrante G, Ancona M, Metra M, CurelloAssanelli E, Bellini B, Russo F, Ielasi A, Tespili M, Danzi GB, Vandoni P, Bollati M, Barbieri L, Oreglia J, Lettieri C, Cremonesi A, Carugo S, Reimers B, Condorelli G, Chieffo A. ST-Elevation Myocardial Infarction in Patients With COVID-19: Clinical and Angiographic Outcomes. Circulation. 2020 Jun 23;141(25):2113-2116.
[13] Varga Z, Flammer AJ, Steiger P, Haberecker M, Andermatt R, Zinkernagel AS, Mehra MR, Schuepbach RA, Ruschitzka F, Moch H. Endothelial cell infection and endotheliitis in COVID-19. Lancet. 2020 May 2;395(10234):1417-1418.
[14] Klok FA, Kruip MJHA, van der Meer NJM, Arbous MS, Gommers DAMPJ, Kant KM, Kaptein FHJ, van Paassen J, Stals MAM, Huisman MV, Endeman H. Incidence of thrombotic complications in critically ill ICU patients with COVID-19. Thromb Res. 2020 Jul;191:145-147.
[15] Zanoli L. Arterial stiffness is a vascular biomarker of chronic inflammation. Biomark Med. 2019 Nov;13(16):1335-1337.
[16] Dregan A. Arterial stiffness association with chronic inflammatory disorders in the UK Biobank study. Heart. 2018 Aug;104(15):1257-1262.