Rita Cristina Myriam Intravaia (UOC Cardiologia, Azienda di Rilievo Nazionale e Alta Specializzazione “Garibaldi”, P.O. “Garibaldi-Nesima”, Catania) e Alessandro Maloberti (Riabilitazione Cardiologica, ASST Grande Ospedale Metropolitano Niguarda, Milano)
La patogenesi dell’ipertensione arteriosa è complessa e i fattori di rischio sono molteplici. Tradizionalmente si riteneva che l’ipertensione essenziale fosse causata, in primis, da cambiamenti emodinamici, ma numerosi studi hanno rivelato che le citochine infiammatorie, importanti effettori della risposta immunitaria, svolgono un ruolo significativo nel promuovere la progressione dell’ipertensione influenzando la funzione vascolare e renale. Evidenze scientifiche hanno altresì evidenziato che la risposta infiammatoria e il sistema immunitario sono entrambi costituenti indispensabili nella genesi dell’ipertensione e risultano associati alle sue complicanze (sindrome coronarica acuta, ictus e danno renale).
Nei pazienti affetti da ipertensione, è stato, infatti, rilevato un aumento dei biomarcatori infiammatori, quali proteina C-reattiva (PCR) e citochine, a conferma del fatto che una condizione infiammatoria cronica di basso grado risulta coinvolta nella patogenesi dell’ipertensione arteriosa. Ciò riveste un ruolo fondamentale tanto in ambito diagnostico quanto terapeutico.
L’infiammazione è una risposta difensiva rapida e aspecifica dell’organismo che agisce per mantenere l’emostasi attraverso il monitoraggio e l’eliminazione dei corpi estranei. Ciò comporta il coordinamento delle cellule endoteliali vascolari, delle cellule infiammatorie circolanti e delle citochine. Sebbene l’infiammazione abbia effetti benefici, tra cui l’eradicazione dei patogeni e la protezione degli organi dai loro danni, una disregolazione può causare una risposta infiammatoria grave e prolungata che può, a sua volta, causare lesioni progressive dei tessuti con disfunzione d’organo e fibrosi locale [1]. Un’attivazione immunitaria inappropriata può inoltre agire a livello renale, microvascolare, del sistema nervoso e del microbioma intestinale, favorendo l’aumento della pressione arteriosa, in particolare l’ipertensione sensibile al sale.
Lo stress ossidativo causato dalla flogosi può danneggiare le cellule endoteliali vascolari causando un rimodellamento della microcircolazione. Esso può dunque fungere sia da trigger che essere il risultato dell’infiammazione e dello squilibrio del sistema immunitario, contribuendo esso stesso al danno vascolare, al rimodellamento e alla progressione dell’ipertensione [2]. Riveste particolare importante la funzione endoteliale in quanto se conservata è in grado di contrastare il rimodellamento vascolare determinato dalla risposta infiammatoria locale. Al contrario, l’endotelio disfunzionale converte i monociti classici CD14+/ CD16+ in monociti intermedi CD14+/CD16+ attraverso l’attivazione di STAT3 e porta a un aumento della produzione di molteplici citochine pro-infiammatorie [3].
Diversi marcatori proinfiammatori, quali IL-17, IL-6, IL1b, TNF-α, IL-23, sono risultati elevati in pazienti ipertesi con IL-6 che presenta forse le migliori capacità prognostiche [4]
Sebbene per quanto visto, la regolazione dell’infiammazione e l’immunomodulazione possano costituire vantaggiose terapie causali per l’ipertensione, agire sulle reti immunitarie mediante inibizione delle singole citochine, è un processo delicato che richiede, in primis, l’identificazione di solidi biomarcatori prognostici allo scopo di una corretta individuazione dei pazienti che potrebbero ottenere maggiori benefici da terapie mirate. Inoltre è necessario che siano identificati forti siti d’azione per farmaci anti-infiammatori in grado di bilanciare l’efficacia con la sicurezza.
Resta ad oggi irrisolto se i potenziali interventi antinfiammatori possano portare un beneficio sui valori pressori. Nel trial CANTOS (canakinumab vs placebo) non vi era alcune variazione dei valori pressori nel gruppo in terapia. Eppure un’analisi secondaria ha evidenziato una maggior riduzione degli eventi cardiovascolari nel gruppo di pazienti trattati con canakinumab che avevano, in condizioni basali, valori più elevati di pressione arteriosa e maggiore “burden infiammatorio”, quest’ultimo valutato mediante i livelli di PCR ad alta sensibilità. Questo aprirebbe alla possibilità di usare l’ipertensione arteriosa come uno dei marcatori per identificare il paziente che maggiormente possa beneficiare di terapia anti-ipertensiva.
Altre evidenze confermano la non efficacia nella riduzione dei valori pressori anche con anti-IL-6, anti IL-17 e metotrexate [5] ma in gruppi a bassa numerosità ed in pazienti con patologia reumatologica come altra indicazione alla terapia anti-infiammatoria.
In una stagione della medicina in cui l’infiammazione per la riduzione del rischio cardiovascolare [6], in particolare in prevenzione secondaria, sono necessari ulteriori studi di ricerca per individuare se targettare i meccanismi infiammatori possa apportare un beneficio specifico sui valori pressori ma anche se la presenza di ipertensione arteriosa possa essere uno di quei fattori che ci permetteranno di selezionare i pazienti a maggior beneficio vista l’infiammazione di basso grado cronica che la contraddistingue.
Bibliografia
1. Zhang Z, Zhao L, Zhou X, Meng X, Zhou X. Role of inflammation, immunity, and oxidative stress in hypertension: New insights and potential therapeutic targets. Front. Immunol 2023;13:1098725.
2. Xiao L, Harrison DG. Inflammation in hypertension. Can J Cardiol 2020 ;36(5):635-647.
3. Nguyen BA, Alexander MR, Harrison DG. Immune mechanisms in the pathophysiology of hypertension. Nat Rev Nephrol. 2024 Aug;20(8):530-540.
4. Mossmann M, Wainstein MV, Mariani S, Machado GP, de Araújo GN, Andrades M, Gonçalves SC, Bertoluci MC. Increased serum IL-6 is predictive of long-term cardiovascular events in high-risk patients submitted to coronary angiography: an observational study. Diabetol Metab Syndr 2022;14(1):125.
5. Deussen A, Kopaliani I. Targeting inflammation in hypertension. Curr Opin Nephrol Hypertens 2023;32(2):111-117.
6. Intravaia RCM, Tognola C, Maloberti A, Brucato F, Campione E, Giannattasio C, Zuin M, Mojoli M, Abrignani MG, Oliva F, Temporelli P. The role of inflammation in acute coronary syndrome: A systematic review on biochemical inflammatory assessment and anti-inflammatory therapies. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2026;36(2):104409.
