A cura di Davide Agnoletti (Medicina Interna Cardiovascolare, Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche, Università di Bologna, IRCCS AOU Sant’Orsola Bologna)
La “media” nei trial clinici: un’illusione rassicurante
Nella medicina basata sull’evidenza, i grandi trial clinici randomizzati rappresentano la spina dorsale delle raccomandazioni terapeutiche. Tuttavia, l’effetto medio riportato da questi studi riflette solo una parte della popolazione: il “paziente medio”. Questo approccio rischia di oscurare l’eterogeneità biologica e clinica. I pazienti che si discostano dai parametri di media (per età, comorbidità, profilo lipidico, genetica) possono rispondere in modo molto diverso al trattamento, tanto da rendere fuorviante l’adozione indiscriminata di protocolli standardizzati.
FH e rischio cardiovascolare: il paradosso del paziente sano
L’ipercolesterolemia familiare (FH) è una condizione genetica che predispone a livelli elevati di LDL-C fin dalla nascita, aumentando il rischio di malattia aterosclerotica (ASCVD). Tuttavia, non tutti i pazienti con FH sviluppano eventi cardiovascolari, nemmeno in età avanzata. L’articolo di Tamehri Zadeh et al.1 introduce il concetto di “resilient FH”: soggetti con diagnosi genetica o clinica di FH che raggiungono età avanzate (>70-80 anni) senza ASCVD clinicamente manifesta.
Da un punto di vista fisiopatologico, livelli elevati di LDL-C sono necessari ma non sufficienti a causare aterosclerosi clinicamente manifesta. Perché la malattia si sviluppi è necessario un contesto favorevole, caratterizzato da disfunzione endoteliale, infiammazione cronica e attivazione immunitaria. La disfunzione endoteliale favorisce l’ingresso e l’ossidazione delle LDL, che attivano monociti e macrofagi generando cellule schiumose e promuovendo la formazione della placca aterosclerotica. Il sistema immunitario innato e adattativo mantiene l’infiammazione vascolare, contribuendo alla progressione della malattia.2–5
Pertanto, l’assenza di ASCVD in pazienti con livelli marcatamente elevati di LDL-C può essere spiegata dalla presenza di un microambiente vascolare protettivo, caratterizzato da un endotelio funzionale, una risposta infiammatoria contenuta e un sistema immunitario meno pro-aterogeno.
Modelli predittivi più accurati
Il caso della resilient FH evidenzia l’inadeguatezza dei tradizionali modelli predittivi di rischio cardiovascolare basati su LDL-C e pochi fattori clinici. Sono emersi nuovi strumenti come:
– SAFEHEART Risk Equation, che include età, sesso, pressione arteriosa, fumo, storia di ASCVD, LDL-C e Lp(a);
– FH Risk Score, sviluppato appositamente per pazienti con diagnosi genetica di FH4.
Verso una medicina personalizzata: nuovi marcatori nel punteggio di rischio
L’identificazione di pazienti resilienti suggerisce che un punteggio di rischio veramente personalizzato dovrebbe integrare:
– Lp(a);
– Profilo HDL funzionale;
– Infiammazione vascolare e genetica.
Implicazioni cliniche: la gestione su misura della FH
Lo studio suggerisce che comprendere la resilienza nella FH non è solo un esercizio accademico, ma uno strumento pratico per:
– evitare sovra-trattamenti in pazienti a basso rischio;
– concentrare gli sforzi terapeutici nei soggetti ad alto rischio;
– promuovere uno screening più approfondito del profilo lipidico e infiammatorio.
Conclusioni
Lo studio di Tamehri Zadeh et al.1 rappresenta un importante passo avanti nella comprensione della variabilità interindividuale nella FH. Superare la “media statistica” dei trial significa riconoscere l’unicità di ogni paziente, e costruire modelli predittivi capaci di cogliere questa complessità.
Bibliografia
- Tamehri Zadeh SS, Chan DC, Mata P, Watts GF. Coronary artery event-free or resilient familial hypercholesterolemia: what’s in a name? Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. Published online 2024.
- Libby P. Inflammation in atherosclerosis. Nature. 2002;420(6917):868-874.
- Hansson GK, Hermansson A. The immune system in atherosclerosis. Nat Immunol. 2011;12(3):204-212.
- Gimbrone MAJ, García-Cardeña G. Endothelial cell dysfunction and the pathobiology of atherosclerosis. Circ Res. 2016;118(4):620-636.
- Bäck M, Yurdagul A, Tabas I, Öörni K, Kovanen PT. Inflammation and its resolution in atherosclerosis: mediators and therapeutic opportunities. Nat Rev Cardiol. 2019;16(7):389-406.
