Elisa Russo e Francesca Viazzi (Dipartimento di Medicina Interna e Specialità Mediche, Università degli Studi di Genova; UO Nefrologia Dialisi e Trapianto, IRCCS Azienda Ospedaliera Metropolitana, Policlinico San Martino, Genova).

L’ipertensione arteriosa riguarda circa il 25–30% degli adulti nel mondo e resta, da sola, il principale contributore a morbidità e mortalità cardiovascolare. Il paradosso è ben noto: disponiamo di farmaci efficaci, spesso a basso costo e disponibili anche in combinazioni “una compressa al giorno”, ma i tassi di controllo pressorio globali continuano a essere troppo bassi [1].

L’ipertensione è multifattoriale e non sempre le classi tradizionali (diuretici tiazidici, calcio-antagonisti, ACE-inibitori/sartani, beta-bloccanti quando indicati) riescono a coprire tutti i meccanismi in gioco, soprattutto nei pazienti con ipertensione resistente, diabete o malattia renale cronica (CKD). È in questo contesto che si inserisce la “nuova ondata” di terapie [2]: non tanto sostituti dei farmaci di base, quanto strumenti aggiuntivi, mirati a pathway fisiopatologici specifici e, in alcuni casi, con modalità di somministrazione pensate per ridurre il peso dell’assunzione quotidiana.

1) Terapie a RNA: silenziamento dell’angiotensinogeno nel lungo termine
Il sistema renina–angiotensina–aldosterone (RAAS) è centrale nella regolazione della pressione e del volume. ACE-inibitori e sartani lo bloccano “a valle” (riducendo la formazione o l’azione dell’angiotensina II). Le terapie a RNA puntano invece all’origine della cascata: riducono la sintesi epatica di angiotensinogeno, il substrato della renina e passaggio limitante per l’intera sequenza. In altre parole, è un intervento upstream.

La strategia più avanzata usa small interfering RNA (siRNA) coniugati per essere captati dal fegato: una volta negli epatociti, il siRNA guida un complesso intracellulare (RISC) a degradare l’mRNA dell’angiotensinogeno. Il risultato è una soppressione profonda della produzione di angiotensinogeno e quindi una riduzione sostenuta dell’attività del RAAS, con un potenziale effetto pressorio “sempre attivo” per mesi.

Zilebesiran è il candidato più maturo e rappresenta bene il concetto: un’iniezione sottocutanea che può mantenere effetto per almeno sei mesi [3]. Questo elemento non è solo “comodità”: è una risposta diretta a uno dei problemi più concreti dell’ipertensione, cioè la perdita di copertura terapeutica per dimenticanze, sospensioni intermittenti o scarsa persistenza.

Nei trial di fase 2, i dati mostrano un profilo di efficacia coerente:

• KARDIA-1 (dose-ranging): riduzioni clinicamente rilevanti della pressione sistolica nelle 24 ore a 3 mesi rispetto al placebo, nell’ordine di ~15 mmHg lungo l’intero ciclo circadiano, associate a soppressione dell’angiotensinogeno >90% e con persistenza dell’effetto fino a 6 mesi.
• KARDIA-2 (add-on a monoterapia standard): una singola dose (600 mg) aggiunta a indapamide, amlodipina o olmesartan ha prodotto riduzioni significative della sistolica nelle 24 ore a 3 mesi, con segnali particolarmente convincenti in alcune combinazioni (indapamide e amlodipina).
• KARDIA-3 (pazienti più complessi, alto rischio): l’endpoint pressorio primario a 3 mesi non è stato raggiunto, verosimilmente per un effetto placebo più marcato rispetto agli studi precedenti, fenomeno non raro negli studi sull’ipertensione, soprattutto in popolazioni ad alta intensità assistenziale e con molte ottimizzazioni terapeutiche concomitanti.

Un punto spesso sottovalutato è cosa significhi “upstream” anche in termini di fisiologia compensatoria: i bloccanti tradizionali del RAAS inducono un aumento della renina per perdita del feedback dell’angiotensina II; se però l’angiotensinogeno resta disponibile, una parte della cascata può “recuperare” e attenuare l’effetto. Con la deplezione dell’angiotensinogeno, invece, l’aumento della renina non si traduce con la stessa facilità in ripristino dei peptidi angiotensinici. È una differenza concettuale che potrebbe spiegare parte della durata e della “piattezza” dell’effetto sulle 24 ore.

Nei dati disponibili, zilebesiran da solo porta al controllo ambulatoriale 24 h in circa metà dei pazienti, mentre l’efficacia aumenta in combinazione ad esempio con indapamide. Pertranto andrebbe  considerato un pilastro di lunga durata da inserire in schemi terapeutici in associazione, piuttosto che un farmaco destinato a rimpiazzare le altre classi antipertensive.

Il profilo di sicurezza è, per molti aspetti, quello atteso da un potente blocco del RAAS: iperpotassiemia, calo iniziale della funzione renale stimata (eGFR) (per effetto emodinamico), possibile ipotensione e reazioni nel sito di iniezione. Nei trial gli eventi sono stati in genere infrequenti, lievi e reversibili, ma il punto chiave è un altro: quando l’effetto dura mesi, la “reversibilità clinica” diventa un tema nuovo.

Qui entrano in gioco tre scenari ad alta rilevanza:

1. Emergenze emodinamiche (shock, sepsi, emorragia, disidratazione severa, chirurgia urgente): il RAAS è un sistema di compenso; una soppressione prolungata può rendere più complessa la gestione. In questi casi la strategia di supporto include fluidi e vasopressori; è citato anche l’uso di angiotensina II endovenosa come possibile contromisura.
2. Stenosi dell’arteria renale non riconosciuta: rischio di danno renale acuto simile a ACE-inibitori/sartani, ma potenzialmente meno reversibile a breve.
3. Gravidanza: controindicazione assoluta; l’angiotensinogeno aumenta fisiologicamente in gravidanza e la sua soppressione potrebbe teoricamente compromettere perfusione uteroplacentare. Serve contraccezione efficace nelle donne in età fertile.

È in questo contesto che si discute l’idea di “antidoti” (strategie di reversal con siRNA complementari): concetto promettente, ma con una latenza che difficilmente lo rende utile in emergenza immediata.

Infine, l’integrazione nei percorsi di cura richiederà educazione del paziente e monitoraggi mirati: pressione domiciliare, creatinina e potassio soprattutto nei soggetti con CKD, diabete o terapie concomitanti che aumentano il potassio.

2) Terapie anti-aldosterone
L’aldosterone non è solo un ormone “renale”: aumenta il riassorbimento di sodio e acqua e favorisce l’escrezione di potassio, ma attiva anche programmi pro-infiammatori e pro-fibrotici in cuore e rene e contribuisce a rigidità vascolare e disfunzione endoteliale. Nell’ipertensione resistente, lo spironolattone è spesso il quarto farmaco più efficace, ma è sottoutilizzato per iperpotassiemia (soprattutto nel contesto della CKD) e per effetti endocrini indesiderati.

In parallelo sta crescendo un’idea clinicamente potente: una parte importante di “ipertensione essenziale” potrebbe in realtà essere guidata da una disregolazione dell’aldosterone (produzione relativamente eccessiva e poco dipendente dalla renina), lungo un continuum che arriva fino all’iperaldosteronismo primario. Se questo è vero, allora colpire in modo più selettivo questa via non è una nicchia: potrebbe riguardare milioni di persone.

2a) Inibitori dell’aldosterone sintasi (ASIs): baxdrostat, lorundrostat e oltre
Gli ASIs bloccano CYP11B2, enzima della sintesi dell’aldosterone. La sfida storica è la selettività, perché CYP11B2 somiglia molto a CYP11B1 (sintesi del cortisolo). I farmaci di seconda generazione hanno migliorato questo punto e i dati clinici mostrano:

• riduzioni pressorie consistenti e clinicamente rilevanti in ipertensione non controllata o resistente, in diversi studi di fase 2 e 3;
• riduzione dose-dipendente dell’aldosterone e aumento dell’attività reninica, come atteso per il meccanismo;
• assenza di segnali solidi di soppressione del cortisolo ai dosaggi testati, elemento chiave.

Un dettaglio interessante emerso nei dati di fase 3 è la lunga durata d’azione e l’assenza di rebound evidente alla sospensione in alcuni contesti, suggerendo un profilo farmacodinamico “stabile” [4].

Come per gli Antagonisti Recettoriali Mineralcorticoidi (MRAs) e blocco RAAS, la criticità principale è l’iperpotassiemia, che diventa particolarmente frequente nei pazienti con CKD. Si osservano anche cali iniziali dell’eGFR, in genere reversibili. Un punto importante dell’articolo è che nei trial molti pazienti ad alto rischio (potassio alto, eGFR basso) sono stati esclusi: nella pratica reale il rischio potrebbe essere superiore e richiederà protocolli stringenti di monitoraggio, soprattutto nelle prime due settimane.

2b) Antagonisti non steroidei del recettore mineralcorticoide
Finerenone (e, in alcuni Paesi, esaxerenone) offre una maggiore selettività recettoriale. Nell’ipertensione “pura” l’effetto sulla pressione è spesso modesto (pochi mmHg), ma il punto forte è la protezione d’organo in popolazioni cardio-renali ad alto rischio. Anche qui, l’iperpotassiemia resta il vincolo chiave [5].

Un filone particolarmente pratico è la combinazione con SGLT2-inibitori: oltre ai benefici cardio-renali, sembra emergere la possibilità di attenuare almeno in parte il rischio di iperpotassiemia e migliorare indicatori come l’albuminuria, rendendo più gestibile l’uso di terapie anti-aldosterone in CKD.

3) Antagonismo dell’endotelina: un’opzione per l’ipertensione resistente
L’endotelina-1 è un vasocostrittore potentissimo, con recettori ETA (vasocostrizione/fibrosi) ed ETB (funzioni più complesse, inclusa vasodilatazione endoteliale). In ipertensione e CKD la sua attività può essere aumentata, rendendo razionale il blocco recettoriale. L’utilizzo dei primi antagonisti è stato limitato da edema/ritenzione idrica e tossicità epatica; le molecole più recenti riducono alcuni di questi problemi ma non eliminano la ritenzione.

Aprocitentan, antagonista duale, è stato valutato in ipertensione resistente in pazienti già in triplice terapia ottimizzata [5]. I risultati mostrano una riduzione significativa della sistolica già a 4 settimane e un mantenimento dell’effetto nel follow-up prolungato, ma il punto determinante è la tollerabilità: edema periferico e ritenzione di liquidi restano gli eventi più frequenti e clinicamente rilevanti, con attenzione particolare nei soggetti con storia di scompenso. È controindicato in gravidanza. Nella pratica, potrebbe collocarsi come opzione per pazienti resistenti che non possono usare MRAs o li tollerano male.

4) Inibizione della neprilisina
ANP e BNP sono ormoni rilasciati in risposta a sovraccarico di volume/pressione e attivano il recettore NPR1 con produzione di cGMP. Il loro profilo fisiologico è ideale per l’ipertensione: natriuresi, diuresi, vasodilatazione, inibizione di renina/aldosterone e del sistema simpatico, oltre a effetti anti-fibrotici e anti-ipertrofici. Il problema è l’emivita brevissima.

Bloccare la neprilisina aumenta i livelli di peptidi natriuretici, ma richiede in genere un partner che controlli il RAAS (da qui sacubitril/valsartan). A dosi adeguate, ha mostrato un potenziale di riduzione pressoria significativo rispetto ai componenti separati e, in alcuni contesti di ipertensione resistente, una superiorità rispetto a regimi basati su ARB/ACE-inibitore in triplice combinazione [6]. Esistono anche segnali su rimodellamento cardiaco (riduzione della massa ventricolare sinistra e della fibrosi interstiziale in studi dedicati), che rendono la via natriuretica interessante non solo per “valori pressori” ma per obiettivi di organ protection.

Va però ricordato che l’indicazione regolatoria per l’ipertensione varia tra Paesi: in molte aree il focus resta lo scompenso cardiaco.

I mimetici dell’ANP e altre strategie di attivazione diretta mostrano proof-of-concept (riduzione pressoria dopo iniezione sottocutanea, aumento del cGMP), ma la durata d’azione è ancora limitata e, così com’è, renderebbe la terapia cronica poco praticabile. È un ambito promettente, ancora in evoluzione.

Tabella riassuntiva – Potenziali indicazioni e rischi delle nuove terapie farmacologiche per l’ipertensione

* Ad esempio: pazienti anziani, deplezione di sodio, ipovolemia, ondate di calore, uso di inibitori della ciclo-ossigenasi (FANS), presenza di stenosi dell’arteria renale, induzione anestesiologica, interventi chirurgici urgenti, emorragia, shock settico o infarto miocardico.

Conclusioni: progresso farmacologico con applicazione ragionata
Le nuove terapie antipertensive non sono destinate, almeno nel breve periodo, a sostituire i farmaci generici efficaci già disponibili, ma piuttosto a colmare specifiche lacune cliniche. Come riassunto nella tabella, i principali ambiti di impiego riguardano i pazienti con scarsa aderenza terapeutica, l’ipertensione resistente o difficilmente controllabile, i soggetti ad alto rischio cardio-renale e quelli con sospetta disregolazione dell’aldosterone, condizioni nelle quali i meccanismi fisiopatologici non risultano adeguatamente controllati dalle terapie convenzionali.

Il reale impatto di queste strategie dipenderà non solo dalla capacità di ridurre la pressione arteriosa, ma anche dalla sicurezza nel lungo termine, dalla sostenibilità economica, dalla dimostrazione di benefici sugli eventi cardiovascolari e renali e dalla possibilità di accesso equo alle cure. In parallelo, il miglioramento dell’organizzazione assistenziale e dell’aderenza ai trattamenti già disponibili resta una priorità immediata e probabilmente la misura con il maggiore potenziale di beneficio a breve termine.

La prospettiva più plausibile è quindi quella di un modello integrato: farmaci innovativi impiegati in modo selettivo nei contesti clinici appropriati, affiancati a strategie assistenziali più efficaci per ottimizzare il controllo pressorio nella popolazione generale.

Bibliografia

1. NCD Risk Factor Collaboration (NCD-RisC). Worldwide trends in hypertension prevalence and control from 1990 to 2019. Lancet. 2021;398:957–80.
2. Azizi M, Tuttle KR, Brown JM et al. New drug therapies for hypertension. Lancet. 2026; Published online Feb 10.
3. Bakris GL et al. RNA interference with zilebesiran for mild to moderate hypertension (KARDIA-1). JAMA. 2024;331:740–49.
4. Freeman MW et al. Phase 2 trial of baxdrostat for treatment-resistant hypertension. N Engl J Med. 2023;388:395–405.
5. Schlaich MP et al. Dual endothelin antagonist aprocitentan for resistant hypertension (PRECISION). Lancet. 2022;400:1927–37.
6. McMurray JJV et al. Angiotensin–neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med. 2014;371:993–1004.