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A cura di Alessandro Mengozzi (Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Università di Pisa), Alessandro Maloberti (Cardiologia 4, ASST GOM Niguarda, Milano), Elisa Russo (Dipartimento di Medicina Interna – DIMI, Università degli Studi di Genova), Arrigo Cicero (Gruppo di ricerca su Ipertensione e Rischio cardiovascolare, Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche, Alma Mater Studiorum Università di Bologna; Unità di Medicina Cardiovascolare, IRCCS AOU S. Orsola di Bologna), Federica Cappelli (Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Università di Pisa)

Premessa
La mortalità e morbilità cardiovascolare dominano il panorama sanitario mondiale. La crescente prevalenza delle malattie metaboliche, quali le dislipidemie, l’obesità, il diabete e l’ipertensione arteriosa, influisce drammaticamente sul rischio cardiovascolare dell’individuo e questo si ripercuote sui sistemi sanitari, sovraffollati da continui ricoveri di pazienti complessi. L’acido urico (AU) potrebbe avere un ruolo chiave nel connettere le malattie metaboliche al rischio cardiovascolare: sono infatti numerose le evidenze, fisiopatologiche e cliniche, che mostrano come l’AU, elevato nelle malattie metaboliche, possa amplificare il danno metabolico-infiammatorio attivando vie molecolari quali l’inflammosoma NLRP3. Inoltre, la sua attività pro-ossidante potrebbe alterare l’equilibrio omeostatico di specifiche vie metaboliche, modificando la composizione e la funzione delle lipoproteine. In questo contesto, lo studio URRAH (Uric acid Right for heaRt Health) della nostra Società, forte di un database con i dati di circa 30 mila pazienti afferenti ai Centri Ipertensione sul territorio nazionale, ha permesso di indagare, in specifiche sottopopolazioni di pazienti metabolici, la rilevanza clinica delle connessioni tra acido urico, alterazioni del metabolismo e rischio cardiovascolare.

Le sottoanalisi URRAH su acido urico, metabolismo e rischio cardiovascolare
Nel contesto dello studio URRAH, il danno metabolico è stato indagato da più punti di vista: in una popolazione di soggetti anziani, in un sottogruppo di pazienti diabetici e nella porzione di soggetti con sindrome metabolica. Infine, le diverse componenti del profilo lipidico sono state analizzate separatamente per indagare la specifica relazione con l’AU. I principali risultati sono descritti di seguito e sintetizzati nella Tabella 1.

Su una popolazione di 8.000 soggetti di età superiore ai 65 anni, l’analisi di sopravvivenza, stratificata per età (tra 65 e 74 anni e ≥75 anni), non ha riscontrato alcuna associazione indipendente tra i pazienti di età superiore a 75 anni e la mortalità (per tutte le cause e cardiovascolare). Invece, nei pazienti nel gruppo di età 65-74 anni, un cut-off dedicato di AU (4,8 mg/dl), è risultato efficace per discriminare la mortalità per tutte le cause e la mortalità cardiovascolare: l’hazard ratio (HR) era, rispettivamente, 1,45 (IC 95%, 1,23-1,68) e 1,46 (IC 95%, 1,20-1,79). La differenza dell’effetto risulta spiegata dal fatto che nei partecipanti di età superiore ai 75 anni la relazione tra SUA e mortalità è risultata descritta da curve J, non permettendo quindi ad un cut-off dicotomico di risultare discriminatorio.

Su una popolazione di 2.570 soggetti diabetici, le soglie stabilite di AU definite dal primo lavoro URRAH sul rischio di mortalità per tutte le cause (AU ≥4,7 mg/dl) e mortalità cardiovascolare (AU ≥5,6 mg/dl) (Virdis et al., Hypertension 2020) hanno confermato il potere predittivo: HR 1,23 (IC 95% 1,04-1,47) e 1,31 (IC 95%, 1,03-1,66), rispettivamente. Risultati simili sono stati osservati in una popolazione di 8.124 pazienti con diversi gradi di danno cardiometabolico (da lieve a moderato) ma senza malattia cardiovascolare conclamata: HR 1,25 (IC 95%, 1,12-1,40) per mortalità per tutte le cause e 1,31 (IC 95%, 1,11-1,74) per mortalità cardiovascolare. Infine, l’associazione con la mortalità CV è stata esplorata anche in una sottocoorte di pazienti con e senza sindrome metabolica (SM); nello specifico, sono stati selezionati solo pazienti che avessero la disponibilità di tutti i parametri per definire la SM. Su una sottopopolazione di 9.589 pazienti di cui 5.100 avevano i criteri per la diagnosi di SM, il cut-off di AU ≥5,6 mg/dl si confermava associato a morte cardiovascolare: HR 1,79 (IC 95%, 1,15-2,79). Va sottolineato che, in quest’ultimo studio, si è osservato che utilizzare cut-off di AU specifici per sesso nella definizione di SM migliori la classificazione (continuous Net Reclassification Index del 7,1%), in termini di mortalità cardiovascolare, nei pazienti con e senza SM.

Per l’analisi dei diversi parametri del profilo lipidico nel contesto del database URRAH, il gruppo di studio dedicato ha voluto esplorare la relazione tra i diversi parametri del profilo metabolico e la rilevanza clinica della loro interazione. L’AU è risultato negativamente correlato con il colesterolo HDL (r =-0,206), con il glucosio plasmatico nei pazienti con diabete (r=-0,09) e positivamente correlato con i trigliceridi nei pazienti senza malattia cardiovascolare conclamata (r=0,332). Nelle pazienti di sesso femminile con HDL elevate (>80 mg/dl), uno specifico cut-off di AU (4,96 mg/dl) è stato in grado di identificare un rischio di mortalità cardiovascolare più elevato (HR 1,61; IC 95%, 1,08-2,39); è interessante notare che l’inclusione del BMI nel modello riduce la forza dell’associazione (HR 1,51; IC 95%, 1,00-2,27). Per quanto riguarda i trigliceridi, nei soggetti con ipertrigliceridemia i cut-off classici URRAH hanno mantenuto significatività sia per mortalità per tutte le cause che per mortalità cardiovascolare, senza osservare specifici effetti di genere.

 

Tabella 1. Sintesi dei principali risultati dello studio URRAH nel contesto dell’invecchiamento e delle malattie metaboliche

Popolazione (n)AU (cut-off)Hazard Ratio
Età ≥65 anni (n=8.000)4,8 mg/dlEtà 65-74 anni: MT 1,45, (IC 95%, 1,23-1,68)
Età 65-74 anni: MCV 1,46 (IC 95%, 1,20-1,79)
Età ≥ 75 anni: non significativo MT né MCV
Diabetici (n=2.570)4,7 mg/dlMT 1,45 (IC 95%, 1,23-1,68)
5,6 mg/dlMCV 1,46 (IC 95%, 1,20-1,79)
Danno cardiometabolico lieve-moderato senza malattia cardiovascolare conclamata (n=8.124)4,7 mg/dlMT 1,25 (IC 95%, 1,12-1,40)
5,6 mg/dlMCV 1,31 (IC 95%, 1,11-1,74)
Sindrome metabolica (SM) (n=5.100)*5,6 mg/dlMCV 1,79 (IC 95%, 1,15-2,79)
Genere femminile con HDL >80 mg/dl4,96 mg/dlMCV 1,61 (IC 95%, 1,08-2,39)

 * Questi 5.100 individui facevano parte di una popolazione di studio ridotta (n=9.589) che compredeva esclusivamente i pazienti con tutti i parametri disponibili per valutare la presenza o meno di sindrome metabolica.
AU: acido urico; MCV: mortalità cardiovascolare; MT: mortalità totale; SM: sindrome metabolica.

 

Conclusioni e speculazioni sul futuro
Questi risultati confermano la rilevante e potenzialmente pericolosa associazione tra AU, alterazioni metaboliche e rischio di mortalità (per tutte le cause e cardiovascolare). Va premesso che la natura osservazionale dello studio URRAH è una limitazione intrinseca dello studio; ciononostante, la coerenza del dato lungo tutto lo spettro cardiometabolico dà fiducia ai risultati dello studio e quindi al potere predittivo dell’AU. Alcune osservazioni interessanti, quali le curve J riscontrate nei pazienti di età superiore ai 75 anni e le interazioni con alcune componenti del profilo lipidico, necessitano di studi futuri dedicati alla comprensione del fenomeno. Ad ora, in conclusione, se consideriamo quanto sia drammatico l’impatto sul rischio cardiovascolare delle malattie metaboliche e dell’invecchiamento, l’AU è un elemento da non sottovalutare da parte del clinico. Soprattutto, e questo emerge da tutti gli studi eseguiti sul database URRAH, dobbiamo iniziare ad attenzionare l’AU a livelli circolanti molto inferiori rispetto alla classica definizione di iperuricemia e gotta. Considerando infine il fatto che l’AU è un parametro la cui misurazione è facilmente disponibile e poco costoso, la sua misurazione è assolutamente un’arma da tenere in considerazione per la stratificazione precoce del rischio e, forse (ma risolvere questo problema sarà oggetto di studi futuri) anche per un possibile intervento terapeutico mirato sull’individuo.

 

Studi URRAH citati
Masulli, M., D’Elia, L., Angeli, F., et al., Serum uric acid levels threshold for mortality in diabetic individuals: The URic acid Right for heArt Health (URRAH) project. Nutr Metab Cardiovasc Dis, 2022. 32(5):1245-1252.
Mengozzi, A., Pugliese, N.R., Desideri, G., et al., Serum uric acid predicts all-cause and cardiovascular mortality independently of hypertriglyceridemia in cardiometabolic patients without established CV disease: a sub-analysis of the URic acid Right for heArt Health (URRAH) study. Metabolites, 2023. 13(2).
Palatini, P., Virdis, A., Masi, S., et al., Hyperuricemia increases the risk of cardiovascular mortality associated with very high HdL-cholesterol level. Nutr Metab Cardiovasc Dis, 2022.
Pugliese, N.R., Mengozzi, A., Virdis, A., et al., The importance of including uric acid in the definition of metabolic syndrome when assessing the mortality risk. Clin Res Cardiol, 2021. 110(7):1073-1082.
Ungar, A., Rivasi, G., Di Bari, M., et al., The association of uric acid with mortality modifies at old age: data from the uric acid right for heart health (URRAH) study. J Hypertens, 2022. 40(4):704-711.