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 A cura di Chiara Tognola (Cardiologia 4, ASST GOM Niguarda, Milano), Alessandro Maloberti (Cardiologia 4, ASST GOM Niguarda, Milano; Scuola di Medicina e Chirurgia, Università Milano-Bicocca, Milano)

L’ipertensione arteriosa rappresenta il più importante fattore di rischio cardiovascolare e la principale causa di mortalità e morbilità a livello mondiale. Tuttavia, solo il 30% dei pazienti in trattamento farmacologico raggiunge il target pressorio ottimale. L’ipertensione resistente è definita da valori di pressione arteriosa >130/80 mmHg nonostante trattamento con tre differenti classi di farmaci, tra cui un diuretico, alla dose ottimale o meglio tollerata. La sua prevalenza è riportata tra il 12% e il 18% e le ultime linee guida ESH 2023 suggeriscono in questi pazienti (dopo aver escluso cause di pseudo-resistenza) di aggiungere un farmaco antagonista recettoriale dei mineralcorticoidi. Quelli attualmente disponibili presentano diversi effetti indesiderati dose-correlati (ginecomastia, incremento creatinina, incremento potassio). Per tale motivo la ricerca si è concentrata negli ultimi decenni nello sviluppo di nuovi farmaci anti-aldosteronici come gli inibitori dell’aldosterone sintasi; tale enzima, responsabile della sintesi dell’aldosterone, condivide il 93% di somiglianza di sequenza con l’11β-idrossilasi, enzima finale richiesto per la sintesi del cortisolo, e pertanto è difficile da inibire selettivamente.

Nel febbraio ultimo scorso sono stati pubblicati su NEJM i risultati del trial multicentrico randomizzato in doppio cieco a gruppi paralleli di fase 2 BrigHTN sulla molecola baxdrostat, che negli studi preclinici e di fase 1 aveva dimostrato l’elevata selettività per l’aldosterone sintasi e la capacità di ridurre i livelli plasmatici di aldosterone ma non di cortisolo. Lo studio ha coinvolto 275 adulti con ipertensione resistente randomizzati 1:4 a ricevere una volta al giorno per 12 settimane baxdrostat (dose di 0,5 mg, 1 mg o 2 mg) o un placebo ed è stato interrotto precocemente per eccesso di efficacia. Infatti, sono stati osservati a 12 settimane di trattamento miglioramenti dose-dipendente della pressione sistolica (riduzione di -20,3 mmHg, -17,5 mmHg e -12,1 mmHg nei gruppi che hanno ricevuto rispettivamente 2 mg, 1 mg, 0,5 mg di farmaco) e diastolica (- 14,3 mmHg, solo nel gruppo 2 mg). La riduzione della pressione arteriosa è stata associata ad una diminuzione del livello plasmatico di aldosterone e ad un aumento compensatorio dell’attività della renina plasmatica, senza una riduzione del livello di cortisolo. Baxdrostat ha generalmente avuto un profilo di effetti collaterali accettabile e nessuno dei pazienti ha interrotto lo studio a causa di iperkaliemia. In particolare solo 3 pazienti presentavano valori di potassio tra 5.5 e 5.9 mEq/l ed altrettanti al di sopra dei 6 mEq/l.

A settembre invece, in occasione delle sessioni scientifiche sull’ipertensione dell’American Heart Association, sono stati mostrati e simultaneamente pubblicati su JAMA i risultati del trial di fase 2 Target-HTN. Si tratta di un trial multicentrico, in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo in cui è stata valutata l’efficacia, la sicurezza e la tollerabilità di lorundrostat, un nuovo inibitore selettivo dell’aldosterone sintasi. Lo studio ha randomizzato inizialmente una coorte di 163 soggetti con ipertensione resistente con attività plasmatica della renina soppressa (PRA ≤1.0 ng/ml/h) ed elevati livelli plasmatici di aldosterone (≥1.0 ng/dl) e successivamente una coorte di 37 soggetti con PRA >1.0 ng/ml/h. I partecipanti sono stati randomizzati al placebo o a 1 dei 5 dosaggi di lorundrostat nella coorte iniziale (12,5 mg, 50 mg o 100 mg una volta al giorno o 12,5 mg o 25 mg due volte al giorno). Nella seconda coorte i partecipanti sono stati randomizzati a placebo o a lorundrostat 100 mg una volta al giorno. Dopo 8 settimane di trattamento nei partecipanti con PRA soppressa trattati con 100 e 50 mg una volta al giorno di lorundostrat, è stata dimostrata una significativa riduzione dei valori di pressione arteriosa sistolica rispettivamente di -14.1 mmHg e -13.2 mmHg. Nella coorte senza PRA soppressa, 100 mg una volta al giorno di lorundrostat hanno ridotto la pressione arteriosa sistolica di 11,4 mmHg, un risultato comparabile alla coorte con PRA soppressa. L’incidenza di iperkaliemia è stata del 6% e non vi è stato alcun caso di insufficienza cortico-surrenalica. È attualmente in corso un altro studio di fase 2, ADVANCE-HTN, che sta randomizzando (first patient first visit maggio 2023) pazienti con ipertensione resistente a lorundostrat e placebo on top a terapia antipertensiva standardizzata.

In conclusione, per questa nuova classe farmacologica ma dovranno essere confermati negli studi di fase 3 che sono già stati pianificati o iniziati.

Bibliografia
Freeman MW, Halvorsen Y-D, Marshall W, et al. Phase 2 trial of baxdrostat for treatment-resistant hypertension. N Engl J Med 2023;388:395-405.
Azizi M. Decreasing the effects of aldosterone in resistant hypertension — a success story. N Engl J Med 2023;388:461-3.
Laffin LJ, Rodman D, Luther JM, et al. Aldosterone Synthase Inhibition With Lorundrostat for Uncontrolled Hypertension: The Target-HTN Randomized Clinical Trial. JAMA. 2023 Sep 10. doi: 10.1001/jama.2023.16029. [Epub ahead of print].
Williams B. A New Dawn for Aldosterone as a Therapeutic Target in Hypertension. JAMA. 2023 Sep 10. doi: 10.1001/jama.2023.17087. [Epub ahead of print].