A cura di Fabio Albini (internista e cardiologo, responsabile “Ambulatorio ipertensione e protezione CV Milano-Nord”)
Le linee guida europee ESH-2023 riportano una alta prevalenza di ipertensione nei pazienti diabetici, con alti tassi di forme difficili da trattare o di ipertensione resistente e raccomandano anche per questi pazienti di iniziare prontamente il trattamento per mantenere la pressione arteriosa (PA) sistolica nel range 120-130 mmHg. Alcune nuove molecole antidiabetiche, segnatamente gli inibitori del co-trasportatore sodio-glucosio di tipo 2 (SGLT2i) e gli agonisti del recettore del peptide-1 simile al glucagone (GLP1ra), dotate di una ben dimostrata azione di protezione verso numerosi outcome cardiaci e/o renali, si sono anche mostrati in grado di ridurre di diversi mmHg i valori di pressione (sia misurata Office che con il monitoraggio ambulatoriale della pressione arteriosa), perfino on-top al trattamento con farmaci anti-ipertensivi. Ciò rende queste classi farmacologiche interessanti allo scopo di migliorare il controllo pressorio nei numerosissimi pazienti diabetici con ipertensione.
Parte della riduzione dei valori pressori in corso di trattamento con SGLT2i o con GLP1ra è indubbiamente mediata dalle perdite di peso corporeo che queste due classi di farmaci inducono. Questo effetto è particolarmente evidente con i dosaggi “alti” della semaglutide iniettiva settimanale (GLP1ra) 1,7 e 2,4 mg e della tirzepatide iniettiva settimanale (doppio agonista che agisce sia sui recettori del GLP-1 che su quelli del polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente GLP1/GIPra) 10 e 15 mg: cioè quelli indicati per il trattamento di pazienti obesi. È interessante comunque considerare che producono significative riduzioni dei valori pressori anche nei pazienti diabetici non obesi.
Una recente metanalisi ha analizzato l’effetto antiipertensivo dei farmaci ipoglicemizzanti usati in 427 trial fino al 2020, per un totale di 276 mila pazienti. Gli antidiabetici che mostrano un maggior effetto antiipertensivo sono gli SGLT2i e i GLP1ra: i primi per effetti su natriuresi e glicosuria, i secondi per secrezione di peptidi natriuretici atriali-effetti endoteliali-modulazioni dell’ipertono simpatico. Nello studio sono ben evidenziate le variazioni di PA sistolica rispetto a placebo: -3.38 mmHg canagliflozin 300mg; -3.29 empagliflozin 25mg; -3.00 semaglutide (sc/po); -2.48 liraglutice sc; -2.34 dapagliflozin. Altri GLP1ra (dulaglutide, lixisenatide, exenatide) erano poco efficaci nella riduzione della PA sistolica. Per quanto riguarda le variazioni di PA diastolica rispetto al placebo: -1.68 mmHg empagliflozin25; -1.45 dapagliflozin; -1.42 canagliflozin300; -1.02 pioglitazone; -0.68 semaglutide iniettiva. Nelle sub-analisi dei vari sottogruppi, solo la semaglutide iniettiva e gli SGLT2i mantengono l’efficacia della riduzione pressoria a 52 settimane. Pertanto, gli SGLT2i e la semaglutide (la tirzepatide non era ancora disponibile in queste metanalisi), hanno dimostrato una efficacia antiipertensiva che permaneva nel tempo .
Nei diabetici l’aggiunta di GLP1ra alle terapie standard già inclusive di antiipertensivi ha prodotto in molti trial di intervento controllati una riduzione additiva di ulteriori 2-3 mmHg indipendentemente dal calo ponderale conseguito. In trial con l’utilizzo di exenatide o semaglutide o tirzepatide (tutte sottocute/settimanali) si è osservato il conseguimento della normalizzazione della PA sistolica al completamento dello studio in metà dei partecipanti. Semaglutide e tirzepatide hanno dimostrato il miglioramento di importanti parametri della funzione endoteliale ed arteriolare: incremento del flusso ematico all’avambraccio indotto dall’acetilcolina e della vasodilatazione flusso-mediata all’arteria brachiale. [1]
Pertanto, la riduzione pressoria può rappresentare uno dei validi contributi operati dagli agonisti del GLP1ra per il miglioramento degli outcome nei pazienti diabetici così trattati. I recettori per GLP1 sono rappresentati nell’ipotalamo e nel tronco cerebrale, nei glomi carotidei, nelle arterie e nei reni. Vi sono dimostrazioni del fatto che i GLP1ra riducono la PA agendo sul sistema nervoso centrale e periferico (simpatico), sulla modulazione vascolare ed endoteliale, sui tubuli renali e sul controllo dei fluidi extracellulari. [2]
In uno studio randomizzato è stata valutata l’efficacia antiipertensiva della tirzepatide a dosaggi di 5-10-15 mg SC settimanali in pazienti tutti sovrappeso/obesi (BMI>26), non diabetici, non ipertesi oppure ipertesi ma con pressione ben controllata da terapia stabile [3] La PA sistolica media al basale era già normale (124,6 mmHg con differenza quasi nulla fra i 2 gruppi). Le maggiori riduzioni pressorie come medie delle 24 ore confrontando i due gruppi (in terapia vs placebo) si sono osservate con il dosaggio di 10 mg/sett: -10,6 mmHg per la sistolica e -2,9 per la diastolica. Le riduzioni di sistolica erano parzialmente (circa 70%) ma non completamente mediate dalle riduzioni del peso corporeo. Nei gruppi trattati si evidenziava anche, rispetto al placebo, una riduzione della PA sistolica notturna, ancora più evidente in quelli con apnee del sonno (Trial SURMONT OSA). Le opportune analisi statistiche hanno indicato che le significative riduzioni del peso e della pressione erano spiegate (per 2/3) da una correlazione fra loro diretta. Gli autori però nelle conclusioni concordano che la tirzepatide, come pure i GLP1ra (semaglutide), hanno sempre anche effetti diretti sulla pressione arteriosa, aggiuntivi alla riduzione ponderale. Oltre all’efficacia antiipertensiva, bisogna tener conto che sia GLP1ra che GLP1/GIPra offrono il vantaggio di una somministrazione settimanale per via sottocute e questo può comportare di per sé una miglior aderenza del paziente e una minor inerzia prescrittiva del medico. [4]
Bibliografia
1. Ussher JR, Drucker DJ. Glucagon-like peptide 1 receptor agonists: cardiovascular benefits and mechanisms of action. Nat Rev Cardiol. 2023;20:463-474.
2. Ribeiro-Silva JC, Tavares CAM, Girardi ACC. The blood pressure lowering effects of glucagon-like peptide-1 receptor agonists: A mini-review of the potential mechanisms. Curr Opin Pharmacol. 2023;69:102355.
3. de Lemos JA, Linetzky B, le Roux CW, et al. Tirzepatide reduces 24-hour ambulatory blood pressure in adults with Body Mass Index ≥27 kg/m2: SURMOUNT-1 Ambulatory Blood Pressure Monitoring Substudy. Hypertension. 2024;81:e41-e43.
4. Laffin LJ. Future of antihypertensive therapies. Circulation. 2024 Dec 17;150:1987-1989.
