A cura di Elisa Russo, Michela Piaggio, Francesca Viazzi (Dipartimento di Medicina Interna e Specialità Mediche, Università degli Studi di Genova; Clinica Nefrologica Dialisi e Trapianto, IRCCS Ospedale Policlinico San Martino).
L’ipertensione non controllata rimane un problema di salute pubblica che vede la disregolazione della produzione di aldosterone quale meccanismo patogenetico centrale. Due recenti studi pubblicati su The New England Journal of Medicine (BaxHTN ) [1] e The Journal of the American Society of Nephrology (FigHTN) [2] rappresentano due importanti contributi alla letteratura clinica dedicata alla gestione dell’ipertensione resistente, con particolare attenzione all’impiego di baxdrostat, un inibitore della sintasi dell’aldosterone.
Il primo studio ha coinvolto circa 800 pazienti con ipertensione resistente, un sottogruppo di soggetti particolarmente a rischio di complicanze cardiovascolari e di progressione renale. Questa popolazione, caratterizzata da una pressione sistolica media di circa 151 mm Hg al basale, era composta principalmente da pazienti trattati con più di due farmaci antipertensivi, inclusi diuretici e inibitori del sistema renina-angiotensina. L’obiettivo principale era valutare la riduzione della pressione arteriosa sistolica a 12 settimane di trattamento. I pazienti sono stati randomizzati in modo 1:1:1 a ricevere baxdrostat a dose di 1 mg, 2 mg o placebo, in aggiunta alla terapia di base, con una durata di 12 settimane. I risultati hanno mostrato una riduzione media rispetto al baseline di circa 14-16 mm Hg sui valori di pressione sistolica (-14,5 mm Hg con 1 mg, -15,7 mm Hg con 2 mg e circa -6 mm Hg nel gruppo placebo). La differenza rispetto al placebo è risultata altamente significativa (p < 0,001), dimostrando che baxdrostat può fornire un’efficace riduzione pressoria superiore rispetto al placebo sommato alla terapia standard, anche in soggetti con ipertensione resistente.
Un aspetto importante è stato l’effetto sui livelli di potassio: la presenza di iper-potassiemia è stata più frequente nel gruppo baxdrostat, con circa il 2-3%, rispetto allo 0,4% nel gruppo placebo, evidenziando un possibile effetto sfavorevole del farmaco. La funzione renale, monitorata tramite eGFR, ha mostrato una diminuzione di circa 7 ml/min/1,73 m², occorsa subito dopo l’assunzione del farmaco, ma questa tendenza si è stabilizzata nel tempo, senza peggioramenti clinicamente rilevanti. Durante la sospensione del farmaco di 8 settimane, si è osservato che i valori di pressione sistemica si sono mantenuti più bassi nel gruppo baxdrostat rispetto al placebo, suggerendo un effetto curry-over sulla struttura vascolare. La sicurezza complessiva è risultata favorevole, con bassi tassi di eventi avversi gravi, di cui solo una minima percentuale di iperpotassiemie, tutte non gravi e reversibili.
Il secondo studio [2] ha coinvolto circa 70 pazienti con ipertensione resistente e malattia renale cronica (CKD), con una funzione renale moderatamente compromessa (eGFR circa 45 mL/min/1,73 m²). Anche in questo caso, la popolazione aveva un trattamento antipertensivo di background, ed è stato particolarmente attenzionato l’effetto di baxdrostat sui parametri renali e vascolari. L’obiettivo principale era infatti quello di analizzare le variazioni di pressione e funzionalità renale, con un follow-up di 12 settimane, e approfondire gli effetti sul danno microvascolare, tra cui la riduzione del UACR (albuminuria/creatinina). I risultati hanno evidenziato che l’assunzione di baxdrostat ha portato a una riduzione statisticamente significativa della pressione sistolica rispetto al basale anche in questa popolazione più complessa. Anche questo protocollo Inizio moduloprevedeva l’assegnazione randomizzata (1:1:1) a tre bracci terapeutici: baxdrostat a dose di 1 mg, baxdrostat a dose di 2 mg, o placebo, tutti in aggiunta alla terapia di fondo. La dose di baxdrostat veniva titolata gradualmente, con la possibilità di aumentarla in base alla tolleranza, fino a un massimo di 4 mg/die.
I risultati principali hanno mostrato che, dopo 12 settimane di trattamento, la riduzione media della pressione sistolica rispetto al baseline è stata di circa 13-16 mm Hg e ha raggiunto significatività statistica. Più in dettaglio, la riduzione media rispetto al baseline è stata di circa 14 mm Hg con 1 mg, 15 mm Hg con 2 mg, e circa 6 mm Hg nel gruppo placebo. La differenza rispetto al gruppo placebo era di circa –8,5 mm Hg con 1 mg e –9,3 mm Hg con 2 mg, entrambe con p < 0,01, confermando l’efficacia dell’azione di baxdrostat anche in presenza di CKD.
Un aspetto interessante è stata la risposta sulla microalbuminuria, che si è ridotta significativamente nel gruppo baxdrostat rispetto al placebo, suggerendo un possibile effetto protettivo sul rene. La funzione renale, misurata tramite eGFR, si è mantenuta stabile con leggere variazioni che non hanno evidenziato peggioramenti clinici durante il follow-up. La sicurezza generale è risultata buona: sono stati riportati pochi eventi avversi, principalmente iperpotassiemia transitoria, che non ha portato a sospensioni del trattamento.
È da notare come l’effetto sulla pressione si è manifestato progressivamente, e la riduzione di pressione è rimasta stabile anche durante le settimane di follow-up di wash-out. Questi risultati sono stati paragonati con i dati di studi precedenti su altri inibitori della sintasi dell’aldosterone, come lorundrostat, che in studi di fase 3 hanno mostrato riduzioni di circa 9-11 mm Hg nella pressione sistolica rispetto al placebo.
In sintesi, entrambi gli studi qui analizzati confermano l’efficacia di baxdrostat nella riduzione della pressione arteriosa in pazienti con ipertensione resistente, anche in presenza di CKD. Mentre lo studio BaxHTN aveva una popolazione più ampia e più eterogenea, con circa 800 pazienti e un follow-up fino a 12 settimane, lo studio su FigHTN si è focalizzato su una popolazione con funzionalità renale più compromessa, evidenziando l’efficacia anche in questa sottopopolazione più fragile.
Baxdrostat risulta quindi un nuovo agente antiipertensivo, capace di agire su parametri di funzione renale e di danno endoteliale quale l’albuminuria, senza causare effetti collaterali gravi o eventi avversi rilevanti, seppure con un aumento transitorio della potassiemia. La conferma definitiva di questi risultati, e l’analisi degli effetti a lungo termine, sono attese da studi di fase 3 e da trial di estensione.
Bibliografia
1. Flack JM, Azizi M, Brown JM, et al.; BaxHTN Investigators. Efficacy and Safety of Baxdrostat in Uncontrolled and Resistant Hypertension. N Engl J Med. 2025 Aug 30:10.1056/NEJMoa2507109. doi: 10.1056/NEJMoa2507109. Epub ahead of print. PMID: 40888730; PMCID: PMC7618089.
2. Dwyer JP, Maklad N, Vedin O, et al. Efficacy and Safety of Baxdrostat in Participants with CKD and Uncontrolled Hypertension: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. J Am Soc Nephrol. 2025 Sep 6. doi: 10.1681/ASN.0000000849. Epub ahead of print. PMID: 40913594.
