A cura del Dottor Alberto Michielon e Professor Carmine Savoia, Dipartimento di Medicina Clinica e Molecolare, Facoltà di Medicina e Psicologia, UOC Cardiologia Ospedale Sant’Andrea, Sapienza Università di Roma

Il collegamento tra la crescita tumorale e la vascolarizzazione della massa neoplastica è un concetto documentato da più di un secolo. Circa 50 anni fa il dottor Judah Folkman ha ipotizzato che la crescita tumorale e il processo di metastatizzazione possa dipendere dallo sviluppo e formazione di nuovi vasi (angiogenesi) e che l’inibizione dell’angiogenesi possa contribuire al rallentamento e/o arresto della crescita tumorale. Uno dei principali fattori coinvolti nell’angiogenesi è il fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF). Nel corso degli ultimi anni sono state sviluppate molecole in grado di inibire il VEGF contribuendo alla nascita di una nuova classe di farmaci antitumorali. Questa classe di farmaci il cui il capostipite è l’anticorpo monoclonale per il recettore di tipo A del VEGF bevacizumab è ormai largamente utilizzata in diversi tumori solidi, come ad esempio nel tumore del colon-retto metastatico, nel tumore del polmone non squamocellulare metastatico, nel glioblastoma e nel tumore a cellule renali metastatico.

L’articolo pubblicato nel giugno 2018 su Journal of American Society of Hypertension riporta in maniera sistematica ed esaustiva aggiornamenti sui meccanismi di azione, l’efficacia clinica ed in particolare le recenti evidenze inerenti gli effetti collaterali vascolari legati all’inibizione del VEGF in pazienti con diverse neoplasie solide.

In breve, per quanto riguarda i meccanismi di azione questa classe di farmaci blocca la cascata del segnale del VEGF principalmente attraverso due principali meccanismi:

  1. attraverso anticorpi monoclonali che agiscono a livello extracellulare sul recettore (es. bevacizumab e ramucirumab);
  2. attraverso l’inibizione della via intracellulare, tramite il blocco dell’attività tirosin-kinasica del dominio intracellulare del recettore del VEGF (es. sunitinib, sarafenib ed altri inibitori della tirosin-kinasi).

Dal momento che l’angiogenesi è coinvolta principalmente nel mantenimento e nella disseminazione metastatica della neoplasia, gli inibitori del VEGF contribuiscono a ridurre il volume e la disseminazione della neoplasia e pertanto sono principalmente utilizzati in associazione con altri farmaci antitumorali spesso in schemi terapeutici di lunga durata. Da un punto di vista clinico l’aggiunta degli inibitori del VEGF rispetto alla sola terapia secondo schemi chemioterapici standard ha raddoppiato i tassi di sopravvivenza libera da progressione di malattia in diverse tipologie di tumori solidi inclusi i tumori del colon, del rene e del tumore non squamocellulare del polmone.

Tuttavia le caratteristiche farmacodinamiche di questa classe di farmaci implica la possibilità di sviluppare tossicità, specialmente a livello del sistema cardiovascolare. Questo ultimo aspetto non sorprende in considerazione del ruolo cruciale che il VEGF svolge per la crescita ed integrità funzionale dei vasi e l’importanza che il sistema vascolare riveste per la funzione cardiaca. Gli eventi avversi cardiaci e vascolari rappresentano tuttavia un rara evenienza che può far porre indicazione alla sospensione della terapia con inibitori del VEGF. In particolare in pazienti in terapia con inibitori del VEGF è stato descritto un aumentato rischio di sviluppare  ipertensione, talora di grado severo (odds di 5,3 e  5,6 volte rispettivamente), ischemia cardiaca (2,8 volte), tromboembolismo arterioso (1,5 volte) e disfunzione cardiaca (1,4 volte) rispetto alla  chemioterapia standard. Nell’insieme il 25-65% di tutti gli eventi fatali in pazienti oncologici trattati con inibitori del VEGF sono legati a patologie del sistema vascolare inclusa l’ipertensione di grado severo, il tromboembolismo arterioso, infarto miocardico ed eventi cerebrovascolari. Tuttavia il rischio di eventi fatali cardiovascolari rimane comunque basso (0,25%) per cui il bilancio rischio-beneficio per l’utilizzo di questa categoria di farmaci in pazienti neoplastici, particolarmente con tumori in stadi avanzati, può essere considerato a favore del beneficio. Bisogna sottolineare però che l’ipertensione arteriosa rimane la complicanza più frequente spesso di difficile trattamento. L’aumento della pressione arteriosa può osservarsi  rapidamente, spesso entro poche ore dall’inizio della terapia e/o il ritmo circadiano della pressione arteriosa può essere alterato fino perdersi. Nei pazienti con tumore a cellule renali metastatico in terapia con sunitinib si è evidenziato un aumento medio della pressione arteriosa sistolica di 14 mmHg e diastolica di 11 mmHg ad una settimana dall’inizio della terapia e rispettivamente di 22 mmHg e 17 mmHg dopo 4 settimane. La sospensione della terapia si associava ad una caduta rapida dei valori pressori entro una settimana.

È stato dimostrato tuttavia che nei pazienti di base normotesi la pressione arteriosa può non tornare ai valori precedenti il primo ciclo chemioterapico e resettarsi su un valore più elevato, per cui al secondo ciclo possono riscontrarsi valori di pressione arteriosa maggiori.

Lo sviluppo di elevati valori pressori può essere influenzato da fattori di rischio: l’età >60 anni, un BMI ≥25 kg/mq, la presenza di pre-ipertensione sono stati identificati come fattori predittivi di una risposta ipertensiva, contribuendo, ciascun fattore, ad un rischio aggiuntivo del 10%.

D’altra parte è stato ipotizzato che l’ipertensione arteriosa possa essere anche un marcatore di efficacia della terapia antitumorale. È stato descritto che la sopravvivenza media dei pazienti con tumore a cellule renali metastatico risultava 2 anni più lunga nel gruppo in cui la pressione arteriosa aumentava al di sopra di 140 mmHg.

Sono stati descritti diversi meccanismi per lo sviluppo di ipertensione in corso di terapia con inibitori del VEGF inclusa la rarefazione dei vasi di resistenza. La teoria più accreditata tuttavia è legata allo sviluppo di disfunzione endoteliale indotta alla riduzione dell’ossido nitrico che è anche coinvolto nella regolazione del flusso renale midollare e nell’escrezione di sodio a livello tubulare, per cui la sua riduzione aumenta di conseguenza la ritenzione sodio-dipendente di acqua, contribuendo all’aumento dei valori pressori.

La disfunzione endoteliale indotta dalla terapia con gli inibitori del VEGF promuove la vasocostrizione, l’aterosclerosi, l’aggregazione piastrinica e la coagulazione, tutti fattori che favoriscono eventi tromboembolici arteriosi e le complicanze cardiovascolari

Recentemente abbiamo dimostrato in uno studio traslazionale che il danno cardiovascolare da inibitori del VEGF possa anche essere legato ad alterazione delle pathway di ossidoriduzione con un incremento della produzione di radicali liberi dell’ossigeno e riduzione del potere antiossidante cellulare.

L’aumento rapido della pressione arteriosa può essere associato a diverse complicanze acute nei pazienti in terapia con inibitori del VEGF, inclusi gli eventi tromboembolici arteriosi ed emorragici.

Studi clinici hanno rilevato che il tempo medio di insorgenza degli eventi tromboembolici arteriosi (angina, trombosi arteriosa, infarto miocardico, infarto ed ischemia cerebrale) nei pazienti trattati con bevacizumab è stato di 2-3 mesi dall’inizio della terapia e gli eventi miocardici e cerebrovascolari rappresentavano il 40% del totale degli eventi avversi tromboembolici.

L’aumento persistente della pressione arteriosa contribuisce inoltre allo sviluppo di rimodellamento e disfunzione del ventricolo sinistro e allo stato infiammatorio cronico a carico della parete vascolare. 

Non ci sono attualmente lineeguida specifiche sul management della patologia ipertensiva nei pazienti in terapia con inibitori del VEGF. La definizione delle soglie di ipertensione sono sostanzialmente uguali a quelle suggerite dalle linee guida internazionali sull’ipertensione arteriosa nella popolazione generale.

In tutti i pazienti che devono iniziare terapia con gli inibitori del VEGF è raccomandata la valutazione dei fattori di rischio cardiovascolare e dovrebbe essere controllata la pressione arteriosa prima di iniziare la terapia. Il  Cardiovascular Toxicity Panel, Convened by Angiogenesis Task Force of the National Cancer Institute Investigational Drug Steering Committee, raccomanda di monitorare la pressione arteriosa settimanalmente durante il primo ciclo chemioterapico. Successivamente, quando i valori pressori si siano stabilizzati possono essere considerate misurazioni domiciliari o ambulatoriali ogni 2-3 settimane per il resto della durata del trattamento, tenuto tuttavia conto dei concomitanti fattori di rischio cardiovascolare. In particolare, nei pazienti non ipertesi è suggerita una misurazione settimanale della pressione arteriosa e prima di ogni ciclo chemioterapico. In pazienti con ipertensione già nota dovrebbe essere controllata l’ipertensione farmacologicamente prima di iniziare la terapia con inibitori del VEGF, cercando di non rinviare l’inizio della terapia antitumorale.

Il controllo della pressione arteriosa ha come obiettivo il miglioramento della funzione endoteliale, l’aumento della biodisponibilità di NO, la riduzione delle resistenze periferiche e la prevenzione primaria e secondaria degli eventi cardiovascolari acuti ed a lungo termine.

Il target pressorio della terapia va considerato in relazione agli altri fattori di rischio cardiovascolare associati, considerando un più intensivo target pressorio nei pazienti a più alto rischio come suggerito dallo studio SPRINT.

Nei pazienti che sviluppano ipertensione durante il trattamento va iniziata una terapia antipertensiva associata alla correzione dello stile di vita. Le classi farmacologiche da utilizzare sono le stesse suggerite dalle lineeguida internazionali nella popolazione generale. Vi sono da fare tuttavia delle considerazioni. I nitrati sono stati usati con successo nei pazienti con ipertensione resistente. I calcio antagonisti diidropiridinici hanno ridotto efficacemente la pressione nei pazienti in trattamento con inibitori del VEGF e non compromettono l’efficacia della terapia antitumorale in quanto a differenza dei calcio antagonisti non diidropiridinici non inibiscono il CYP3A4. Tra gli altri farmaci antipertensivi che hanno dimostrato efficacia i diuretici mirano a ridurre la ritenzione idrica sodio-dipendente ma vanno usati con cautela in questa categoria di pazienti, in quanto sono maggiormente esposti a disidratazione spesso associata alla diarrea da chemioterapici. Non è supportato l’utilizzo dei beta-bloccanti come classe di farmaci di prima linea a meno che non ci sia evidenza di concomitante cardiopatia ischemica ed aumento del tono adrenergico. Il carvedilolo, in particolare, avendo proprietà vasodilatatrici, protettive a livello endoteliale ed effetto antiangiogenetico potrebbe essere il beta-bloccante di scelta.

Sebbene il sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) non sia primariamente coinvolto nella fisiopatologia dell’ipertensione arteriosa in pazienti che assumono inibitori del VEGF, evidenze sperimentali hanno dimostrato che il captopril è efficace nel ridurre valori pressori in pazienti con incremento pressorio lieve (incremento di 10 mmHg) ma non con incrementi più sostenuti (35-50 mmHg). Tuttavia studi clinici hanno dimostrato che gli ACE-inibitori o i sartani  prevengono il danno renale e aumentano la sopravvivenza nei pazienti con tumore a cellule renale metastatico. È interessante notare che in studi su colture cellulari il captopril e il lisinopril hanno dimostrato un effetto additivo al sunitinib nel ridurre la vitalità delle cellule tumorali.

Pertanto, i calcioantagonisti diidropiridinici associati o meno agli ACE-inibitori o ai sartani sono la prima linea terapeutica nei pazienti con ipertensione di nuova insorgenza o con peggioramento dell’ipertensione preesistente. I betabloccanti possono essere considerati nei pazienti con cardiopatia ischemica. Particolarmente nei i pazienti con ipertensione refrattaria i diuretici e i nitrati possono essere utilizzati.

Tutti i pazienti con un ASCVD risk score ≥10% a 10 anni o con precedente storia di patologie cardiovascolari, dovrebbero essere sottoposti a terapia con aspirina e statine ad alte dosi. L’aspirina infatti è associata alla significativa riduzione degli eventi tromboembolici arteriosi nei pazienti sottoposti a terapia con bevacizumab ad elevato rischio cardiovascolare tenuto tuttavia conto del rischio emorragico che può essere severo in questa categoria di pazienti. Evidenze sperimentali hanno dimostrato che statine ad altre dosi oltre all’effetto anti-aterogeno possono avere proprietà anti-angiogenetiche.

Infine bisogna tener presente che qualora l’ipertensione risulti resistente alla terapia e il paziente manifesti eventi avversi gravi la riduzione/sospensione temporanea della terapia con anti VEGF va considerata in relazione al rapporto rischio beneficio relativamente alla patologia neoplastica.

 

Referenze consigliate

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  • Whelton PK, Carey RM, Aronow WS, et al. 2017 ACC/AHA/AAPA/ABC/ACPM/AGS/APhA/ASH/ASPC/NMA/PCNA Guideline for the Prevention, Detection, Evaluation, and Management of High Blood Pressure in Adults: Executive Summary: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. J Am Soc Hypertens. 2018;12(8):579.e1-579.e73.
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