A cura di Gaetano Marino, Alberto Michielon, Carmine Savoia
Dipartimento di Medicina Clinica e Molecolare, UOC Cardiologia, Azienda Ospedaliera Universitaria Sant’Andrea, Sapienza Università di Roma; 
email: carmine.savoia@uniroma1.it

L’ipertensione arteriosa e il diabete mellito sono due condizioni che spesso coesistono e sono associate ad aumentata incidenza di complicanze a lungo termine e allo sviluppo di eventi cardiovascolari. Dati derivanti da trial clinici randomizzati controllati hanno dimostrato una significativa riduzione degli eventi cardiovascolari in pazienti con diabete mellito trattati con una nuova classe di farmaci antidiabetici, gli inibitori del cotrasportatore sodio-glucosio di tipo 2 (SGLT-2i), che agiscono inducendo principalmente l’escrezione urinaria di glucosio. Diverse ipotesi sono state avanzate per interpretare, almeno in parte, i meccanismi alla base degli effetti benefici di questa classe di farmaci sulla riduzione del rischio cardiovascolare, tra questi la riduzione del peso corporeo, la stabilizzazione dei livelli plasmatici di glucosio, la riduzione della proteinuria, dei processi infiammatori e della pressione arteriosa.
A tale riguardo, i risultati degli studi clinici con SGLT-2i relativamente al controllo pressorio si sono focalizzati prevalentemente sui valori di pressione arteriosa misurata in ambulatorio (“office”), ma non specificamente su altri parametri di misurazione della pressione arteriosa come i valori pressori rilevati durante le ore notturne o al risveglio. In particolare, i valori di pressione arteriosa non in range durante le ore di sonno sono stati associati ad un incremento del rischio cardiovascolare, soprattutto in pazienti affetti da diabete. Una recente metanalisi ha dimostrato che i valori pressori del periodo notturno predicono in maniera più affidabile gli eventi cardiovascolari rispetto ai valori registrati durante le ore diurne. A tal proposito sono stati condotti due studi clinici per valutare specificamente gli effetti di SGLT-2i sui valori pressori “out-of-office” in diversi momenti della giornata: lo studio “SHIFT-J” che ha utilizzato il canaglifozin e lo studio“SACRA” che ha utilizzato l’empaglifozin.

Lo studio SHIFT-J 

Lo studio SHIFT-J è un trial clinico multicentrico, randomizzato, open-label, durato 8 settimane. Ha incluso pazienti con un’età maggiore o uguale a 20 anni,  con diagnosi d’ipertensione arteriosa in terapia antipertensiva stabile da almeno tre mesi e con diagnosi di diabete mellito di tipo 2 in terapia con un unico agente ipoglicemizzante ma eleggibili, per lo scarso controllo glicemico, ad un aumento del dosaggio di tale agente o all’aggiunta di un ulteriore farmaco ipoglicemizzante. I pazienti per essere arruolati nello studio dovevano presentare una pressione arteriosa sistolica media notturna domiciliare di almeno 115 mmHg. Sono stati esclusi pazienti che avevano già assunto precedentemente SGLT-2i, insulina, diuretici o agonisti del recettore GLP-1 così come pazienti con diagnosi d’insufficienza renale cronica (stadio G3b-5), donne incinte ed in allattamento. I pazienti sono stati randomizzati 1:1 a terapia orale con canaglifozin 100 mg/die oppure ad aumento di dose/aggiunta di un altro agente ipoglicemizzante. Non sono stati consentiti cambiamenti della terapia antipertensiva di base durante lo studio. L’obiettivo primario dello studio era la variazione della pressione arteriosa notturna ad 8 settimane rispetto al basale. Tra gli obiettivi secondari vi erano gli effetti sulla variazione della pressione arteriosa al mattino, alla sera e la pressione arteriosa “office”.

L’analisi è stata condotta su 78 pazienti, con età media di 69 anni ed il 59% era di sesso maschile. I risultati hanno dimostrato una riduzione, seppur ai limiti della significatività, dei valori pressori sistolici notturni domiciliari di 5.23 mmHg nel gruppo con canaglifozin e di 1.04 mmHg nel gruppo di controllo (p=0.078, valori pressori di partenza vs valori pressori all’ottava settimana di trattamento, endpoint primario di efficacia). Tale riduzione era già evidente alla quarta settimana di trattamento (-5.08 mmHg vs -1.38 mmHg, p=0.054). La variazione della pressione diastolica notturna domiciliare e la frequenza cardiaca è risultata simile per i due gruppi. Alla quarta settimana di trattamento inoltre si è assistito ad una riduzione dei valori pressori sistolici domiciliari del mattino (- 6,82 mmHg vs -1,26 mmHg, p= 0,038) e una riduzione dei valori pressori sistolici domiciliari della sera all’ottava settimana di trattamento  (- 8,74 mmHg vs – 2,36 mmHg p=0,012). Non si sono rilevate differenze statisticamente significative riguardo l’analisi condotta sulla pressione arteriosa clinica sistolica e diastolica, e sulla frequenza cardiaca, anche se per questi ultimi due parametri è evidente un trend a favore del gruppo trattato con canaglifozin. Il controllo glicemico è migliorato in egual misura nei due gruppi. Il BMI e i livelli di NT-proBNP sono migliorati maggiormente nel gruppo trattato con canaglifozin rispetto al gruppo di controllo (rispettivamente p< 0,001 e p=0,023). Seppur condotto su un ristretto numero di pazienti, questo studio offre l’evidenza che l’aggiunta di un  SGLT-2i possa essere di significativo ausilio nel controllo della pressione arteriosa delle 24 ore favorendo uno shift verso un profilo “dipper” che si associa ad una migliore prognosi cardiovascolare.

Lo studio SACRA 

I risultati dello studio SHIFT-J sono stati confermati dallo studio SACRA (SGLT2 inhibitor and ARB Combination theRapy in pAtients with diabetes and uncontrolled nocturnal hypertension) relativamente più ampio; un trial multicentrico, in doppio cieco, parallelo in cui sono state  valutate le variazioni della pressione arteriosa in pazienti sottoposti a terapia con empaglifozin in aggiunta alla terapia antipertensiva con sartani. Sono stati arruolati 132 pazienti, con età media di 70 anni, non obesi, con diabete mellito di tipo 2 in buon controllo glicemico e in terapia anti-ipertensiva con un sartano. Tali pazienti sono stati randomizzati ad un trattamento con empaglifozin 10 mg/die o placebo per 12 settimane. La pressione arteriosa è stata misurata all’inizio e a 4, 8 e 12 settimane; è stato eseguito un monitoraggio ambulatoriale della pressione arteriosa delle 24 ore all’inizio e alla dodicesima settimana; la valutazione della pressione arteriosa domiciliare del mattino è stata effettuata per 5 giorni prima di ciascuna visita. L’endpoint primario dello studio era l’efficacia della terapia sulla variazione della pressione arteriosa notturna rispetto al basale. Solo il gruppo trattato con empaglifozin ha riportato una significativa riduzione della pressione sistolica notturna rispetto al basale (-6.3 mmHg; p=0.004). La differenza della riduzione rispetto al basale tra i due gruppi di trattamento è stata di -4.3 mmHg (p=0.159). In aggiunta, nel gruppo trattato con empaglifozin è stata evidenziata anche una riduzione della pressione arteriosa diurna, delle 24 ore, del mattino e sistolica clinica a 12 settimane (-9.5, -7.7, -7.5 e -8.6 mmHg, rispettivamente;  p<0.002). Per quanto riguarda il peso corporeo e l’emoglobina glicata, la differenza tra i due gruppi di studio è risultata significativa anche se di entità modesta (-1.3 kg e -0.33%, p<0.001). Alla quarta settimana di trattamento si è assistito ad una maggiore riduzione dei livelli di NT-proBNP nei pazienti trattati con empagliflozin rispetto al placebo (–12.1%; p=0.013), così come per i livelli di ANP a 4 e a 12 settimane di trattamento (-8.2%, p=0.008 e -9.7%, p=0.019) e del rapporto albumina-creatinina.

Discussione e conclusioni

Nel loro insieme i risultati di entrambi gli studi contribuiscono al crescente numero di evidenze che suggeriscono che gli inibitori di SGLT2 possano offrire una serie di importanti benefici nei pazienti diabetici e ipertesi che va oltre il solo controllo della glicemia. Questa classe di farmaci può rappresentare una valida opzione terapeutica in aggiunta alla terapia antipertensiva in questa tipologia di pazienti. In particolare, l’utilizzo terapeutico di  SGLT-2i per il controllo della pressione arteriosa delle 24 ore  in specifici gruppi, come i pazienti con ipertensione notturna, diabete e alta sensibilità salina, potrebbe aiutare a ridurre il rischio di insufficienza cardiaca e mortalità cardiovascolare, come dimostrato anche  in diversi studi clinici di più ampie dimensioni.

In particolare è importante notare che il controllo della pressione arteriosa notturna può rappresentare un valore aggiunto per la riduzione del rischio cardiovascolare, dal momento che una riduzione di 5 mmHg nella pressione sistolica media notturna si associa ad una riduzione del rischio cardiovascolare del 20%. Questo beneficio si va a sommare a quello ottenuto sul miglior controllo della pressione delle 24 ore, diurna, del mattino e clinica che nel complesso si associano anche alla riduzione del rischio cardiovascolare. 

Sebbene non siano pienamente conosciuti i meccanismi di azione di SGLT-2i sul controllo dei valori pressori particolarmente in associazione a farmaci antipertensivi come i RAS bloccanti, diverse ipotesi sono state formulate. È interessante notare che l’ipertensione notturna può essere considerata un fenotipo di uno stato di sodio sensibilità che risponde bene al trattamento con diuretici. In altre parole sarebbero necessari aumentati valori pressori per favorire l’eliminazione del sodio dall’organismo. Dunque, la riduzione della pressione arteriosa in corso di terapia con SGLT-2i potrebbe essere correlata all’effetto sulla diuresi osmotica e sulla natriuresi, con un beneficio aggiunto sulla riduzione del precarico. D’altra parte l’effetto sulla diuresi osmotica (legata anche all’escrezione di glucosio) può spiegare il più evidente effetto sulla pressione arteriosa durante il giorno rispetto alle ore notturne, in cui per il ciclo circadiano del rene la produzione di urina è ridotta rispetto al giorno, dove peraltro la diuresi può essere maggiore in relazione ai maggiori livelli di glicemia legati al pasto e alla assunzione di liquidi. Un altro meccanismo oggetto di studio alla base della differente regolazione della pressione arteriosa diurna/notturna con gli SGLT-2i può essere legato alla variazione circadiana del tono simpatico. Ulteriori studi sono necessari tuttavia per definire il ruolo preciso di SGLT-2i sull’apparato cardiovascolare.

In conclusione, SGLT-2i possono essere considerati promettenti farmaci di grande utilità tra le scelte terapeutiche per il controllo del rischio cardiovascolare globale in categorie selezionate di pazienti, in considerazione del fatto che sono farmaci ben tollerati, migliorano il profilo glico-metabolico, contribuiscono a migliorare il controllo pressorio delle 24 ore, inducono diuresi osmotica e verosimilmente riducono il carico del ventricolo sinistro.

Bibliografia selezionata

  1. Kario K, Okada K, Kato M, et al. 24-Hour Blood Pressure-Lowering Effect of an SGLT-2 Inhibitor in Patients with Diabetes and Uncontrolled Nocturnal Hypertension: Results from the Randomized, Placebo-Controlled SACRA Study. Circulation 2018. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.118.037076.
  2. Kario K, Oshide S, Okawara Y, et al  Effect of canagliflozin on nocturnal home blood pressure in Japanese patients with type 2 diabetes mellitus: The SHIFT‐J study. J Clin Hypertens 2018;20:1527–1535.
  3. Hansen TW, Li Y, Boggia J, Thijs L, Richart T, Staessen JA. Predictive role of the nighttime blood pressure. Hypertension 2011;57:3‐10.
  4. Fitchett D, Zinman B, Wanner C, et al. Heart failure outcomes with empagliflozin in patients with type 2 diabetes at high cardiovascular risk: results of the EMPA-REG OUTCOME(R) trial. Eur Heart J. 2016;37:1526-1534.