Importanti spunti di riflessione da uno studio di randomizzazione mendeliana

A cura di Giacomo Pucci, S.C. Medicina Interna, Dipartimento di Medicina, Polo Scientifico-Didattico di Terni, Università di Perugia

Fate uno sforzo di fantasia: immaginate che ad un cospicuo gruppo di individui venga impiantato alla nascita un micro-chip invisibile, in grado di ridurre la pressione arteriosa di pochissimi millimetri di mercurio, all’incirca 3 o 4. Immaginate ora che metà della popolazione abbia il chip sempre in funzione e metà lo abbia spento. Avremmo due gruppi di individui assolutamente uguali per qualsiasi caratteristica, con la sola eccezione di quei due-tre mmHg di differenza pressoria che li accompagnerebbe per il resto della loro vita. Fate lo stesso sforzo di fantasia con un microchip che regola i livelli di colesterolo LDL.

Seguendo nel tempo quei due gruppi, uguali in tutto e separati solamente da pochissimi mmHg di pressione arteriosa o mg/dL di colesterolemia LDL, provate a stimare con precisione il rischio cardiovascolare in eccesso legato a queste piccole differenze, considerando però non solamente la differenza assoluta, ma anche la durata di esposizione estesa ad un periodo indefinito. Riusciremmo ad avere la percezione di quanto l’esposizione cumulativa a livelli di tali fattori anche solo lievemente differenti tra i due gruppi, nel tempo si traduca in una fonte di danno per gli organi bersaglio?

Ebbene, questo è lo scenario prefigurato da un equipe di ricercatori del “Center for Naturally Randomized Trial” dell’Università di Cambridge, i quali hanno identificato, attraverso il sequenziamento degli esoni, 100 varianti alleliche associate a bassa colesterolemia LDL e 61 varianti alleliche associate a bassi valori pressori. Tali varianti erano caratterizzate da un basso linkage disequilibrium, non vi era cioè associazione statistica tra gli alleli. Per ogni individuo, considerando l’insieme delle varianti alleliche associate a bassa colesterolemia LDL e bassa pressione arteriosa, è stato calcolato uno score genetico. Successivamente l’intera popolazione (circa 440.000 individui) è stata suddivisa in 4 gruppi (disegno 2 x 2), dicotomizzati sulla base dei valori di score genetico (superiore o inferiore al valore medio) di colesterolo LDL e pressione arteriosa.

Tenendo presente che la distribuzione degli alleli (i micro-chip del nostro iniziale esempio) avviene in maniera casuale, i quatto gruppi così creati erano tali da presentare esattamente le stesse caratteristiche fenotipiche, sia per quanto riguarda i caratteri antropometrici, gli aspetti clinici, l’esposizione a fattori ambientali (o altri fattori genetici non compresi nello score) e la distribuzione delle patologie, con la sola eccezione dei valori di colesterolemia LDL e pressione arteriosa, che differivano tra i due gruppi di circa 15 mg/dL e 3 mmHg rispettivamente. A conferma di ciò, il gruppo di individui che “ereditava” valori di colesterolemia più bassi aveva una proporzione di individui trattati con statine lievemente inferiore (circa 1,5% in meno), mentre nel gruppo che “ereditava” bassi valori pressori, vi erano meno persone che assumevano anti-ipertensivi (circa il 5% in meno).

Osservando la distribuzione degli eventi coronarici maggiori nella popolazione, i ricercatori hanno evidenziato che l’esposizione genetica “lifetime” a livelli di colesterolo-LDL più bassi di circa 15 mg/dL si traduceva in una riduzione di rischio di circa il 26% (OR 0.74), mentre l’esposizione a valori di pressione arteriosa inferiori di 3 mmHg si traduceva in un beneficio effettivo pari a circa il 17% (OR 0.83). Analizzando gli outcomes nei quattro gruppi singolarmente, è stato osservato che la riduzione del rischio legata alla minore esposizione delle due componenti combinate avveniva in maniera indipendente e cumulativa. Tali risultati venivano infine replicati in un’analisi in cui lo score genetico veniva analizzato come variabile continua e non dicotomica.

Secondo gli autori, pertanto, i risultati dello studio hanno permesso di stabilire che l’esposizione combinata e per un periodo indefinito (lifetime) a valori di colesterolo-LDL e pressione arteriosa elevati si è tradotta in un incremento di rischio cardiovascolare indipendente, additivo e dose-dipendente. Inoltre, dato che differenze relativamente esigue in termini assoluti sono in grado di determinare una così significativa variazione del rischio, i risultati sottolineano l’importanza che ha la stima dell’esposizione cumulativa a fattori di rischio, intesa come prodotto tra valore assoluto e durata di esposizione, nel calcolo del rischio cardiovascolare globale di un individuo. In tal senso, i risultati del presente studio suscitano delle importanti riflessioni su quanto possa essere importante il controllo precoce dei fattori di rischio cardiovascolare nella vita di un individuo. In un’epoca caratterizzata da grandi disquisizioni sulla veridicità dell’affermazione “the lower, the better”, si fa strada con forza un concetto parallelo altrettanto rilevante: “the earlier, the better”!

Articolo di riferimento: Ference BA et al, Association of Genetic Variants Related to Combined Exposure to Lower Low-Density Lipoproteins and Lower Systolic Blood Pressure With Lifetime Risk of Cardiovascular Disease. JAMA 2019. doi:10.1001/jama.2019.14120.